核糖核酸降低食管癌患者放療期間嘔吐等不良反應(yīng)的療效觀察

丁乃昕，孫秀錦，黃蕾，張楠，陳震章，宋雪，吳俚容，周益琴

（江蘇省腫瘤醫(yī)院 放療科，江蘇 南京 210009）

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤[1]。放射治療（放 療）是中晚期食管癌的主要治療方式，但預(yù)后較差，患者5年生存率僅為20%[2]。嘔吐和放射性食管炎是放療的主要副作用，嚴(yán)重影響患者進(jìn)食和營(yíng)養(yǎng)攝取，對(duì)于本來(lái)免疫力低下的中晚期食管癌患者而言，無(wú)疑是雪上加霜[3]。核糖核酸Ⅱ是從牛的胰腺中提取的小分子物質(zhì)，具有提高機(jī)體免疫力和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，臨床廣泛應(yīng)用于癌癥的輔助治療，但作為食管癌放療的輔助治療鮮有報(bào)道[4]。本科室采用注射用核糖核酸Ⅱ作為放療的輔助用藥治療中晚期食管癌，取得較好的臨床療效。本研究從放療效果、副反應(yīng)發(fā)生、血細(xì)胞保護(hù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生等方面評(píng)價(jià)核糖核酸Ⅱ輔助治療中晚期食管癌的效果，以期尋找在不降低放療效果的基礎(chǔ)上有效緩解嘔吐等副作用的藥物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年5月—2017年1月江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科收治的經(jīng)臨床病理確診的中晚期食管癌患者76例。其中，男性46例，女性30例；年齡45～70歲，平均（56.97±9.70）歲。采用隨機(jī)雙盲法將病例分為對(duì)照組和觀察組，每組38例。兩組年齡、性別、病理類(lèi)型及腫瘤分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組只接受放療，觀察組在接受放療的同時(shí)應(yīng)用注射用核糖核酸Ⅱ（吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，凍干粉針劑，50 mg/瓶）進(jìn)行輔助治療。放療：根據(jù)層厚0.5 cm的CT確定臨床治療靶區(qū)（腫瘤密集區(qū)外放1～3 cm），對(duì)計(jì)劃靶區(qū)食管癌患者CT檢查確定的腫瘤部位采用6 MV X射線進(jìn)行照射，放射劑量為2 Gy/次，5次/周，共6周，總劑量為54～60 Gy/27～30次。核糖核酸Ⅱ治療：以5%葡萄糖/0.9%氯化鈉注射液溶解后靜脈注射，200 mg/次，1次/d。治療前指接受放療之前；治療后指接受完6周放療之后。

1.3 觀察指標(biāo)

①放療毒副反應(yīng)臨床指標(biāo)：嘔吐、疼痛、放射性食管炎、放射性肺炎、頭暈及乏力；②血液檢測(cè)指標(biāo)：紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板數(shù)目；③放療效果觀察指標(biāo)：完全緩解、部分緩解、病變穩(wěn)定、病變進(jìn)展及總有效率；④免疫功能指標(biāo)：血液CD3+與CD4+陽(yáng)性細(xì)胞百分比和CD4+與CD8+的比值；⑤藥物不良反應(yīng)指標(biāo)：皮疹、頭暈、惡心，心悸及發(fā)熱。

1.4 放療效果評(píng)價(jià)

所有患者在治療后進(jìn)行螺旋CT或MRI復(fù)查，近期療效參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為：①完全緩解：所有靶病灶消失并維持≥4周；②部分緩解：靶病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少30%并維持≥4周；③病變進(jìn)展：靶病灶最長(zhǎng)徑之和增加＞20%或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶；④病變穩(wěn)定：介于部分緩解與病變進(jìn)展間。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組放療副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組放療副反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組嘔吐、放射性食管炎發(fā)生率低于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血細(xì)胞數(shù)目比較

兩組治療前血細(xì)胞數(shù)目比較，采用t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血細(xì)胞數(shù)目比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板數(shù)目高于治療前（P＜0.05）；觀察組治療后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板數(shù)目高于治療前（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組放療副反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =38，例（%）]

2.3 兩組放療效果比較

兩組放療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組放療總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

兩組治療前免疫功能指標(biāo)比較，采用t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后免疫功能指標(biāo)比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療后血液中CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值低于治療前（P＜0.05）；觀察組治療后血液中CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值低于治療前（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組用藥1 h與用藥12 h頭暈發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥12 h后頭暈發(fā)生率低于用藥1 h后。見(jiàn)表5。

表2 兩組血細(xì)胞數(shù)目比較 [n =38，（×109個(gè)/L），±s]

表2 兩組血細(xì)胞數(shù)目比較 [n =38，（×109個(gè)/L），±s]

紅細(xì)胞 白細(xì)胞 血小板治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 3.9±0.3 3.1±0.2 4.7±0.4 2.9±0.1 190.5±12.1 144.9±11.2觀察組 3.8±0.4 3.4±0.3 4.8±0.3 3.9±0.2 191.4±19.6 162.8±15.7 t值 1.898 3.938 0.953 6.219 0.714 21.070 P值 0.071 0.001 0.351 0.000 0.483 0.000組別

表3 兩組放療效果比較 [n =38，例（%）]

表4 兩組免疫功能比較 （n =38，%，±s）

表4 兩組免疫功能比較 （n =38，%，±s）

CD4+/CD8+治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 49.7±6.5 28.1±2.4 27.6±5.2 16.3±3.4 1.2±0.3 1.5±0.2觀察組 48.9±9.2 42.3±7.8 28.1±6.3 23.6±3.3 1.2±0.5 1.9±0.3 t值 1.116 19.546 0.475 8.902 0.430 4.501 P值 0.276 0.000 0.640 0.000 0.671 0.000 CD3+CD4+組別

表5 觀察組用藥1與12 h藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

食管癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)一直居高不下，尤其是在中老年人群，而且早期食管癌癥狀不明顯，一旦被發(fā)現(xiàn)多數(shù)已經(jīng)到中晚期，手術(shù)與化療效果均不如放療明顯[5]。放療是局部抑制腫瘤部位細(xì)胞生長(zhǎng)的有效方法，但放射也容易引起腫瘤周?chē)M織正常細(xì)胞的損傷，特別是骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞受到抑制，白細(xì)胞降低使患者免疫力下降，進(jìn)而產(chǎn)生頭暈、乏力、惡心、嘔吐、食欲差及疼痛等癥狀，重則出現(xiàn)放射性食管炎和肺炎，其中嘔吐和放射性食管炎嚴(yán)重影響患者的營(yíng)養(yǎng)攝取，并加重身體能量消耗，形成惡性循環(huán)[6-7]。本研究結(jié)果顯示，頭暈、乏力、嘔吐、疼痛、放射性食管炎和放射性肺炎在對(duì)照組和觀察組患者中均有發(fā)生，其中兩組嘔吐和放射性食管炎的發(fā)生率均高于其他副反應(yīng)；治療后兩組血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板數(shù)量均降低。以上結(jié)果提示嘔吐、放射性食管炎及骨髓造血抑制可能是放療最常見(jiàn)的副反應(yīng)，紅細(xì)胞數(shù)目減少可能是血液中血紅蛋白含量減少的主要原因。

注射用核糖核酸類(lèi)藥物是從動(dòng)物肝臟、胰腺或脾臟中提取的小分子蛋白，主要功能是提高機(jī)體免疫力，其用于肝炎、肝硬化、癌癥及免疫力低下相關(guān)疾病的輔助治療[8-9]。其促進(jìn)免疫功能恢復(fù)主要表現(xiàn)在非特異性促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟與分化[9]。本科室應(yīng)用核糖核酸Ⅱ輔助治療中晚期食管癌，患者的免疫力提高的同時(shí)嘔吐和食管炎的發(fā)生率降低。因此本研究從放療療效與副反應(yīng)和造血干細(xì)胞保護(hù)、免疫力與藥物不良反應(yīng)這些方面對(duì)病例資料進(jìn)行回顧統(tǒng)計(jì)。放療療效的研究結(jié)果顯示，觀察組部分緩解病例數(shù)較對(duì)照組增加，兩組完全緩解、病變穩(wěn)定及病變進(jìn)展病例數(shù)無(wú)差異，表明核糖核酸Ⅱ的治療不會(huì)影響放療效果，可能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提高放療的總有效率；但不能提高完全緩解、病變穩(wěn)定和病變進(jìn)展的發(fā)生率，可能跟核糖核酸Ⅱ的用藥時(shí)間和劑量有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，核糖核酸Ⅱ在與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療癌癥時(shí)也有較多的不良反應(yīng)，其中皮膚表現(xiàn)為蕁麻疹、瘙癢及皮疹；過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、氣喘、氣短、發(fā)熱、惡心、嘔吐及心悸甚至休克；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為呼吸困難；循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭暈、頭痛及高血壓[10]。該不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在藥物注射≤1 h，隨后逐漸減弱[10]。本研究根據(jù)護(hù)理記錄結(jié)果回顧用藥前、用藥后1和12 h患者頭暈、惡心、心悸、皮疹及發(fā)熱的發(fā)生情況，結(jié)果顯示頭暈、惡心、心悸、皮疹及發(fā)熱在用藥后均有發(fā)生，其中頭暈和皮疹的發(fā)生率較高，用藥后12 h頭暈、惡心、心悸、皮疹及發(fā)熱的發(fā)生率較用藥后1 h降低，說(shuō)明核糖核酸Ⅱ在200 mg/d的劑量范圍內(nèi)頭暈是主要不良反應(yīng)，而且持續(xù)時(shí)間隨著藥物代謝而縮短，不會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

血液中主要的有形成分是紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，紅細(xì)胞內(nèi)充滿血紅蛋白，放療引起的骨髓抑制主要表現(xiàn)在血細(xì)胞數(shù)量的減少[11]。紅細(xì)胞數(shù)量的減少同時(shí)引起血紅蛋白含量降低，進(jìn)而引起貧血和血氧含量降低[12]。白細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞不僅能通過(guò)免疫反應(yīng)抗腫瘤還能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，放療引起的白細(xì)胞降低不僅降低患者機(jī)體免疫力，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還能直接抑制腫瘤殺傷細(xì)胞引起腫瘤進(jìn)展[13]。本研究結(jié)果顯示，放療后對(duì)照組患者血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板數(shù)量均降低，觀察組血細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組升高，說(shuō)明核糖核酸Ⅱ可減弱放療的骨髓抑制作用，提高血細(xì)胞含量，直接和間接提高機(jī)體免疫力。本研究結(jié)果還顯示，體現(xiàn)機(jī)體免疫功能的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值在治療后觀察組患者血液中均升高，提示核糖核酸Ⅱ能有效提高機(jī)體免疫力。

綜上所述，核糖核酸能有效改善食管癌患者放療的副作用，尤其是緩解嘔吐反應(yīng)、保護(hù)血細(xì)胞及提高患者免疫力，同時(shí)提高放療效果。