皮膚血管肉瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張秋鸝 常建民

皮膚血管肉瘤(cutaneous angiosarcoma，cAS)，又稱為惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤，是一種少見(jiàn)的、起源于內(nèi)皮細(xì)胞的、具有高度侵襲性的惡性腫瘤[1]。該病預(yù)后較差，具有較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，目前治療措施有限，因此及時(shí)和準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要?，F(xiàn)報(bào)道1例皮膚血管肉瘤，并對(duì)其病因及分子生物學(xué)機(jī)制、臨床特征、病理特征、鑒別診斷及治療、預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者,女，66歲。因頭皮結(jié)節(jié)1年，額部瘀斑8個(gè)月就診于我科。患者1年前無(wú)明顯誘因枕后出現(xiàn)少量丘疹、結(jié)節(jié)，后皮疹逐漸增多、增大，部分出現(xiàn)破潰、滲液，伴頭皮腫脹、疼痛，曾在外院就診并給予外用抗生素藥膏治療后皮疹無(wú)明顯緩解，漸發(fā)展成浸潤(rùn)性斑塊。8個(gè)月前右側(cè)額顳部出現(xiàn)水腫性紫紅色斑片，皮損面積逐漸增大。4個(gè)月前頭皮斑塊、結(jié)節(jié)增多，伴局部脫發(fā)，頭皮疼痛癥狀加劇。發(fā)病期間曾多次就診，考慮為“頭部膿腫性穿掘性毛囊周?chē)住?，口服頭孢類抗生素、鹽酸米諾環(huán)素，外用夫西地酸等藥物治療，療效欠佳。既往史：高血壓病、2型糖尿病病史10余年，目前口服降壓藥及降糖藥，血壓、血糖控制可。否認(rèn)家族遺傳性疾病。皮膚科查體：頭皮散在膚色至淡紅色結(jié)節(jié)，表面可見(jiàn)少量鱗屑及毛細(xì)血管擴(kuò)張，伴脫發(fā)(圖1)。右側(cè)額顳部可見(jiàn)水腫性紫紅色斑片，壓之不褪色(圖2)。皮膚組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查：表皮大致正常，真皮內(nèi)可見(jiàn)彌漫腫瘤細(xì)胞增生，形成不規(guī)則腔隙，腔隙內(nèi)未見(jiàn)明顯紅細(xì)胞，管腔內(nèi)皮細(xì)胞部分有異型性(圖3、4)。管腔內(nèi)皮細(xì)胞CD31(+)、CD34(+)、FVIII(+)、Ki67 30%(圖5)。PET-CT檢查未見(jiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

診斷：皮膚血管肉瘤。

治療：明確診斷后，因皮損較大無(wú)法行擴(kuò)大手術(shù)切除術(shù)，轉(zhuǎn)至放療科先行放射治療，仍在隨訪中。

圖1 頭皮散在膚色至淡紅色結(jié)節(jié)，表面可見(jiàn)少量鱗屑及毛細(xì)血管擴(kuò)張，伴脫發(fā)圖2 右側(cè)額顳部可見(jiàn)水腫性紫紅色斑片，壓之不褪色

圖3 表皮大致正常，真皮內(nèi)可見(jiàn)彌漫腫瘤細(xì)胞增生，形成不規(guī)則腔隙(HE，×100) 圖4 腔隙內(nèi)未見(jiàn)明顯紅細(xì)胞，管腔內(nèi)皮細(xì)胞部分有異型性(HE，×200) 圖5 管腔內(nèi)皮細(xì)胞CD31(+)(免疫組化染色，×200)

2 討論

臨床分型：皮膚血管肉瘤最常見(jiàn)的類型見(jiàn)于老年人的頭頸部，屬于原發(fā)性皮膚血管肉瘤，又稱為Wilson-Jones型，占頭頸部惡性腫瘤的0.1%以下[2]。放療相關(guān)性皮膚血管肉瘤是一種少見(jiàn)類型，屬于放射治療的并發(fā)癥之一，常見(jiàn)于乳腺癌保乳治療方案的患者，其發(fā)病率為0.05%～0.14%。從放射治療開(kāi)始至出現(xiàn)皮膚血管肉瘤的潛伏期為2～30年，中位潛伏期為5年[3]。慢性淋巴水腫相關(guān)性皮膚血管肉瘤占血管肉瘤的5%左右。大部分報(bào)道的病例發(fā)生在晚期乳腺癌患者行乳腺切除術(shù)后10～15年。先天性淋巴水腫、絲蟲(chóng)病和病理性肥胖的病人亦有繼發(fā)皮膚血管肉瘤的報(bào)道[4-6]。其他的臨床類型包括心臟或主動(dòng)脈血管肉瘤轉(zhuǎn)移至皮膚。兒童皮膚血管肉瘤少見(jiàn)，通常與放療或遺傳性疾病有關(guān)，例如著色性干皮病、Aicardi綜合征、先天性淋巴水腫。

病因及分子生物學(xué)機(jī)制：本病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病因包括淋巴潴留、放療和慢性光接觸等。其基因突變位點(diǎn)涉及多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路，目前研究發(fā)現(xiàn)的突變基因包括TP53、PTPRB、PLCG1[7]。TP53基因突變抑制了腫瘤抑制蛋白p53的合成，有研究發(fā)現(xiàn)一半以上的皮膚血管肉瘤的病例存在TP53基因突變[8]。PTPRB和PLCG1是皮膚血管肉瘤的特異性突變，二者具有激活血管生成的作用[9]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)的NUP160-SCL43A3融合基因通過(guò)調(diào)節(jié)其他基因的表達(dá)進(jìn)而影響血管生成[10]。原發(fā)性和繼發(fā)性皮膚血管肉瘤的發(fā)生具有不同的分子生物學(xué)機(jī)制。Manner等[11]發(fā)現(xiàn)，在繼發(fā)性皮膚血管肉瘤中，55%的樣本存在8q24.21染色體上MYC基因的高水平擴(kuò)增，而原發(fā)性皮膚血管肉瘤則不存在MYC基因擴(kuò)增。作為原癌基因，MYC可以調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡，并可通過(guò)上調(diào)miR-17-92 cluster促進(jìn)血管生成。由于皮膚血管肉瘤來(lái)源于血管或淋巴管，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)引起了廣泛關(guān)注。其中，VEGF-A通過(guò)其受體VEGFR-1(由FLT1基因編碼)及VEGFR-2(又被稱為flk或KDR)，在血管生成及血管通透性中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，而VEGF-C和VEGF-D則通過(guò)VEGFR-2及VEGFR-3調(diào)節(jié)淋巴管的生成，并被認(rèn)為與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。通過(guò)免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)在血管肉瘤中普遍存在VEGF及其受體的異常激活。

臨床特征：本病好發(fā)于老年人的頭部、面部、頸部，男性更常見(jiàn)，男女發(fā)病率比為1.7∶1[1]。皮損表現(xiàn)為良性撞傷樣皮損，可伴有面部腫脹和水腫。進(jìn)一步發(fā)展后的皮損表現(xiàn)為紫羅蘭色隆起性結(jié)節(jié)、斑塊和腫物。

組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特征：皮膚血管肉瘤呈浸潤(rùn)性或侵襲性生長(zhǎng)模式，在不同個(gè)體之間以及單個(gè)瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞間細(xì)胞分化程度差異很大，但其病理特征類似。分化好的區(qū)域表現(xiàn)為篩狀血管網(wǎng)，形成不規(guī)則管腔樣結(jié)構(gòu)，通常不含血細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞具有異型性。分化較差的區(qū)域管腔不明顯，內(nèi)皮細(xì)胞可形成乳頭狀凸起，細(xì)胞異型性更加明顯，與其他肉瘤、惡性黑素瘤不易鑒別。不規(guī)則管腔樣結(jié)構(gòu)、管腔內(nèi)有紅細(xì)胞、部分區(qū)域有出血現(xiàn)象可作為診斷線索。亦有透明細(xì)胞樣、印戒細(xì)胞樣、顆粒細(xì)胞樣的血管肉瘤病例報(bào)道[12]。CD31和CD34是最常用的免疫組織化學(xué)染色，大多數(shù)血管肉瘤表現(xiàn)為CD31和CD34陽(yáng)性，CD31具有更強(qiáng)的特異性。血管肉瘤亦對(duì)VIII因子、PROX-1、Ulex europaeus等染色陽(yáng)性。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD98預(yù)后較差[13]。

本病例皮損性質(zhì)表現(xiàn)為疼痛性膚色至紅色結(jié)節(jié)，甚至在額部出現(xiàn)皮膚瘀斑之后，仍多次誤診為頭部穿掘性毛囊周?chē)?，因此可能與臨床醫(yī)生對(duì)本病不熟悉有關(guān)。本病例組織病理學(xué)與典型皮膚血管肉瘤相符合，腫瘤細(xì)胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞具有異型性。由于患者皮損面積較大，與患者家屬溝通后，放棄局部切除術(shù)，暫行放射治療，必要時(shí)行系統(tǒng)化療，目前仍在隨訪中。頭面部血管肉瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，需與外傷后瘀斑、蜂窩織炎、真菌感染、結(jié)節(jié)病、血管性水腫、血管瘤等相鑒別。本病例早期通常易與頭部穿掘性毛囊周?chē)阻b別，后者頭皮常有反復(fù)發(fā)生的丘疹、膿皰和膿腫形成。額部出現(xiàn)皮膚瘀斑后需要和系統(tǒng)性皮膚淀粉樣變進(jìn)行鑒別，后者組織病理可見(jiàn)真皮內(nèi)及血管壁有均一紅染、無(wú)定形、團(tuán)塊狀的淀粉樣蛋白沉積，血管周?chē)梢?jiàn)紅細(xì)胞外溢。本病有時(shí)需要與梭形細(xì)胞黑素瘤或癌相鑒別，這種情況下主要依靠免疫組化，S-100蛋白是惡性黑素瘤的特異性免疫組化標(biāo)志，還可以檢測(cè)HMB-45、Ki-67等。

預(yù)后：本病預(yù)后較差，其中位生存期為3.4～5年。局部復(fù)發(fā)率高達(dá)63%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為36%，肺轉(zhuǎn)移為最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其次為骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移[14]。皮膚血管肉瘤進(jìn)展迅速，在所有頭頸部的軟組織肉瘤中其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高。預(yù)后差的相關(guān)因素包括發(fā)病年齡大于50歲、男性、心血管疾病病史、吸煙史、發(fā)病部位在頭皮、腫瘤直徑大于5 cm、診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)衛(wèi)星灶[15]。早期識(shí)別、及時(shí)診斷對(duì)血管肉瘤的治療很關(guān)鍵。

治療：目前本病的主要治療方法為手術(shù)聯(lián)合放射治療，有研究表明，聯(lián)合治療的患者總生存率高于單純手術(shù)治療或放射治療[14]。雖然目前沒(méi)有指南推薦具體的切除范圍，但仍推薦擴(kuò)大切除腫瘤邊界3 cm以及深切[3]?；煂?duì)該病的治療目前仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為輔助化療對(duì)該病是有益的，而有的學(xué)者認(rèn)為化療并不能提高總生存率[14，15]。系統(tǒng)化療常用于有轉(zhuǎn)移的或者不能行腫瘤完整切除的患者。以阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案為治療軟組織肉瘤最常用的化療方案，可使疾病無(wú)進(jìn)展期達(dá)到3個(gè)月，含有紫杉醇的化療方案可以延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展期至4～5個(gè)月[16，17]。近年來(lái)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制劑貝伐單抗已用于該病的治療，可使疾病無(wú)進(jìn)展期至6.5個(gè)月[18]。目前仍在研究的治療方案包括內(nèi)因子的單克隆抗體。