腫瘤病毒摭談

許艷冰 譚秀萍 胡 薇

(福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 福州 350108)

1 腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)

1911年，Rous發(fā)現(xiàn)第一個(gè)腫瘤病毒——禽肉瘤病毒，并通過實(shí)驗(yàn)證明雞肉瘤的無細(xì)胞濾液可感染健康雞，該成果開創(chuàng)了病毒致癌機(jī)制的研究新領(lǐng)域。1965年，Epstein和Barr在伯基特淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)首個(gè)人類腫瘤病毒，即EB病毒。

腫瘤包括良性和惡性腫瘤，而癌癥泛指惡性腫瘤。腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和致癌因子相互作用的結(jié)果，致癌因子包括物理、化學(xué)和生物致癌因子(主要是指腫瘤病毒)。據(jù)國(guó)際癌癥研究中心估計(jì)，全世界約20%的人類腫瘤是由病毒所誘發(fā)[1]。

2 腫瘤病毒的種類及致癌機(jī)理

凡是能致腫瘤的病毒統(tǒng)稱腫瘤病毒，按其核酸的不同分為致瘤性RNA病毒和致瘤性DNA病毒[2]。

2.1 致瘤性RNA病毒 RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒科分為腫瘤病毒亞科、泡沫病毒亞科和慢病毒亞科。由于腫瘤病毒亞科具有致癌作用，又稱為致瘤性RNA病毒。致瘤性RNA病毒按基因結(jié)構(gòu)和致癌機(jī)理的差異分為：①轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒：含病毒癌基因，可轉(zhuǎn)導(dǎo)入宿主細(xì)胞；②順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒：無病毒癌基因，但其插入細(xì)胞基因可激活鄰近細(xì)胞癌基因；③反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒：無病毒癌基因，但病毒基因編碼產(chǎn)物可激活病毒基因或細(xì)胞基因從而致癌。

已被充分證明與人類腫瘤相關(guān)的致瘤性RNA病毒有：①人T細(xì)胞白血病毒1型(HTLV-Ⅰ)：屬于反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒，可誘發(fā)白血病(又名T細(xì)胞淋巴瘤)，其致癌作用被認(rèn)為與病毒編碼蛋白Tax相關(guān)；②丙型肝炎病毒(HCV)：能誘發(fā)肝癌，其致癌原因與病毒蛋白引發(fā)的宿主反應(yīng)有關(guān)。

2.2 致瘤性DNA病毒 與人類腫瘤發(fā)生有關(guān)的致瘤性DNA病毒包括乳多空病毒科(含乳頭瘤病毒屬和多瘤病毒屬)、嗜肝DNA病毒科、皰疹病毒科(含α、β和γ亞科)、腺病毒科和痘病毒科。致瘤性DNA病毒的致癌機(jī)理主要有：①病毒癌基因編碼產(chǎn)物直接致癌；②病毒癌基因編碼產(chǎn)物間接致癌，部分病毒的編碼產(chǎn)物與抑制生長(zhǎng)、促進(jìn)分化的細(xì)胞蛋白結(jié)合，使細(xì)胞蛋白失活而導(dǎo)致細(xì)胞癌變，如乳頭瘤病毒；③病毒癌基因編碼產(chǎn)物激活病毒基因或細(xì)胞基因致癌，如乙型肝炎病毒。

目前已知有5種致瘤性DNA病毒可誘發(fā)人類腫瘤[3]：①人乳頭瘤病毒(HPV)：屬乳多空病毒科乳頭瘤病毒。2008年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)逪. zur Hausen揭示人乳頭瘤病毒感染是引起宮頸癌最重要的病因。HPV的致癌機(jī)理是病毒E6、E7基因編碼的蛋白與抑癌基因產(chǎn)物p53和pRb結(jié)合使之失活，導(dǎo)致細(xì)胞癌化。②乙型肝炎病毒(HBV)：屬嗜肝DNA病毒科，其病毒基因編碼的X蛋白不但能激活增殖及炎癥相關(guān)信號(hào)通路，還與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，擾亂了宿主免疫系統(tǒng)從而致癌。③EB病毒(EBV)：屬皰疹病毒γ亞科，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和甲狀腺癌的發(fā)生相關(guān)。④人類皰疹病毒8型(HHV-8)：屬皰疹病毒γ亞科，HHV-8感染是卡波肉瘤發(fā)生的重要因素。⑤Merkel細(xì)胞多瘤病毒(MCV)：屬多瘤病毒，與原發(fā)性皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生聯(lián)系密切。

3 腫瘤預(yù)防性疫苗

與傳統(tǒng)的放化療、手術(shù)切除等手段相較而言，腫瘤疫苗具有耐受性低、特異性強(qiáng)和抗瘤譜廣的優(yōu)點(diǎn)。腫瘤疫苗是通過激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)以預(yù)防、清除或控制腫瘤生長(zhǎng)的生物制品[4]。按照腫瘤疫苗的用途將其分為兩類：①預(yù)防性腫瘤疫苗：其著眼于降低或消除腫瘤發(fā)生的概率。目前成熟的預(yù)防性疫苗主要是抗致癌病原體疫苗，如人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗和乙肝疫苗。②治療性腫瘤疫苗：適用于手術(shù)切除或放化療后的輔助治療。

3.1 HPV疫苗 HPV疫苗是目前預(yù)防宮頸癌最有效的方式。HPV疫苗主要利用HPV病毒內(nèi)部蛋白質(zhì)組裝成的病毒樣顆粒，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)以起到免疫防御作用。目前上市的HPV疫苗按其所針對(duì)的病毒亞型種類數(shù)劃分為2價(jià)(抗HPV16/18)、4價(jià)(抗HPV6/11/16/18)和9價(jià)疫苗(抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)，采用3劑免疫接種程序，推薦的接種年齡為9～26歲。2016年7月，2價(jià)疫苗(希瑞適)獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為中國(guó)內(nèi)地首個(gè)獲批的HPV疫苗，該疫苗對(duì)宮頸癌的總保護(hù)率約為70%。

3.2 乙肝疫苗 乙肝疫苗接種是預(yù)防乙型肝炎病毒感染的重要措施。該疫苗的主要成分是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，因此疫苗免疫應(yīng)答過程與機(jī)體對(duì)HBsAg免疫過程類似。乙肝疫苗按0、1、6個(gè)月接種3針，新生兒宜在出生后24h內(nèi)接種。成人轉(zhuǎn)氨酶水平正常且乙肝三系統(tǒng)(乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗體和核心抗體)檢驗(yàn)結(jié)果均為陰性，方可接種疫苗。

(基金項(xiàng)目：福建師范大學(xué)“生物科學(xué)探究技能案例庫”建設(shè)項(xiàng)目，No.0202125；*通信作者)