造血干細胞移植術(shù)后患者環(huán)孢素A血藥濃度分析

田稷馨　章萍　王曉丹

[摘要]目的 回顧性分析異基因造血干細胞移植術(shù)后患者體內(nèi)的環(huán)孢素A血藥濃度分布范圍，并探討其與腎功能異常發(fā)生率之間的關(guān)系。方法 回顧性收集2015年1月～2016年9月我院收治的110例異基因造血干細胞移植術(shù)后初期接受環(huán)孢素A治療患者的臨床資料，分析患者的靜脈滴注血藥濃度（Cv）、口服給藥谷濃度（C0）、峰濃度（C2）的分布范圍，統(tǒng)計不同血藥濃度范圍內(nèi)血清肌酐值進行性升高的發(fā)生率，進而探尋環(huán)孢素A與腎功能異常發(fā)生率之間的關(guān)系。結(jié)果 經(jīng)分析，異基因造血干細胞移植術(shù)后初期應(yīng)用環(huán)孢素A預(yù)防移植物抗宿主病患者的平均血藥濃度分布范圍如下：85.45%的Cv分布于250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于100～300 ng/ml范圍內(nèi)，71.00%的C2分布于300～700 ng/ml范圍內(nèi)。經(jīng)統(tǒng)計，環(huán)孢素A所致的血清肌酐值進行性升高>50%發(fā)生率為37.27%，其中87.80%發(fā)生在口服給藥期間。非腎功能異常組患者環(huán)孢素A的C0、C2和Cv平均值均低于腎功能異常組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨著患者Cv、C0和C2平均值的升高，血清肌酐值進行性升高>50%的發(fā)生率顯著增高。結(jié)論 環(huán)孢素A的腎毒性可能具有暴露量/時間累積效應(yīng)。當Cv≤300 ng/ml、C0≤200 ng/ml及C2≤400 ng/ml時，腎功能異常的發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞]環(huán)孢素A；血藥濃度監(jiān)測；腎功能異常；異基因造血干細胞移植

[中圖分類號] R973 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（a）-0011-06

Analysis of blood concentration of Cyclosporine A in patients after hematopoietic stem cell transplantation

TIAN Ji-xin ZHANG Ping WANG Xiao-dan LIAO Ying-xi LI Shan YAN Hai-hong▲

Clinical Pharmaceutics Room， Blood Diseases Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences （Institute of Hematology）， Tianjin 300020， China

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the distribution of blood concentration of Cyclosporine A （CsA） in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （alloHSCT） and to investigate its relationship with the incidence of renal dysfunction. Methods From January 2015 to September 2016， clinical data of 110 patients who underwent alloHSCT and received CsA in our hospital were retrospectively collected. Intravenous infusion blood concentration （Cv）， oral administration of valley （C0）， peak concentration （C2） distribution range of patients were analyzed， and the incidence of progressive increase in serum creatinine values in different blood concentrations was counted， so as to explore the relationship between CsA and the incidence of renal dysfunction. Results After analysis， the distribution of mean blood concentration in patients with early application of CsA to prevent graft-versus-host diseases after alloHSCT was as follows： 85.45% of Cv was distributed in the range of 250-400 ng/ml， 68.00% of C0 in the range of 100-300 ng/ml， and 71.00% of C2 in the range of 300-700 ng/ml. According to statistics， the incidence of serum creatinine values increased >50% by CsA was 37.27%， of which 87.80% occurred during oral administration. There were significant differences in the average values of C0， C2 and Cv of CsA in the non-renal dysfunction group and the renal dysfunction group （P<0.05）. With the increase of average Cv， C0， and C2 values， the incidence of progressive increases in the incidence of serum creatinine values increased >50% was significantly higher. Conclusion The nephrotoxicity of CsA may have an exposure/time cumulative effect. The situation of Cv ≤300 ng/ml， C0 ≤200 ng/ml and C2 ≤400 ng/ml could significantly reduce the occurrence of renal dysfunction.

[Key words] Cyclosporine A； Blood concentration monitoring； Renal dysfunction； Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是由真菌培養(yǎng)液提取制得的含有11個氨基酸的多肽，為常用的鈣調(diào)素類免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT）術(shù)后移植物抗宿主?。℅raft Versus-Host disease，GVHD）的預(yù)防與治療[1-2]。CsA的治療窗窄、對腎臟毒副作用大[3-5]，患者用藥過程中常伴隨腎功能的變化。隨著CsA在臨床上被廣泛使用，由其導(dǎo)致的嚴重腎毒性已顯著減少。然而，對于造血干細胞移植術(shù)后患者而言，其藥物治療體系復(fù)雜、生理機能較差，即使輕微的腎功能改變，也可能構(gòu)成用藥安全隱患。患者體內(nèi)的CsA藥物濃度是影響治療效果和毒副反應(yīng)的直接因素，因此對其實施血藥濃度監(jiān)測尤為重要[6-8]。

近年來，對于造血干細胞移植術(shù)后患者CsA血藥濃度監(jiān)測的研究多局限于口服給藥谷濃度，且CsA所致腎功能異常與其體內(nèi)血藥濃度的關(guān)系尚不明確。腎功能異常的發(fā)生是一個動態(tài)、連續(xù)發(fā)展的過程，因此，割裂式的研究CsA初始靜脈滴注給藥階段或后期口服給藥階段的血藥濃度對其帶來的影響均是不完善的。針對上述問題，本研究采用回顧性分析方法，對110例血液病患者alloHSCT術(shù)后CsA的靜脈滴注血藥濃度（Cv）和口服給藥前后谷濃度（C0）、峰濃度（C2）監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，旨在明確各個階段CsA在該患者群體內(nèi)的血藥濃度安全范圍，為臨床治療提供保障，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2015年1月～2016年9月110例在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院行alloHSCT術(shù)后使用CsA的患者的病歷資料。納入標準：①患者均應(yīng)用CsA注射劑及口服制劑作為初始免疫抑制方案；②患者使用CsA前無急性腎功能不全及慢性腎功能衰竭。排除標準：治療過程中由非CsA因素引起血清肌酐值升高或尿量減少的患者。記錄病歷中患者的年齡、性別、體質(zhì)量、CsA血藥濃度及腎功能指標。

1.2藥品

經(jīng)病歷資料統(tǒng)計，本研究中患者服用的CsA藥品包括：環(huán)孢素注射劑（瑞士諾華制藥有限公司；250 mg，5 ml/支；批號S0073等）、環(huán)孢素軟膠囊（瑞士諾華制藥有限公司；25 mg/粒；批號S0347等）、環(huán)孢素口服溶液（國藥集團川抗制藥有限公司；50 ml，5 g/瓶；批號141001等）、環(huán)孢素軟膠囊（中美華東制藥有限公司；10 mg/粒；批號160104等）、環(huán)孢素軟膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠；25 mg/粒，批號140604等；50 mg/粒，批號140601等）。

1.3 CsA給藥方法

納入研究的病例均采用常規(guī)初始免疫抑制方案治療。CsA聯(lián)合短程小劑量甲氨蝶呤，在此基礎(chǔ)上26例患者聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酯，17例患者聯(lián)合應(yīng)用咪唑立賓?；颊哂谝浦睬? d或5 d開始至移植后，給予靜脈滴注CsA，其初始劑量為2 mg/（kg·d），待消化道癥狀消失、患者能口服藥時，轉(zhuǎn)為口服給藥，維持劑量則根據(jù)患者的病情變化情況、術(shù)后時間以及CsA的血藥濃度進行調(diào)整。

1.4 CsA血藥濃度數(shù)據(jù)收集

研究涉及的CsA血藥濃度數(shù)據(jù)來源于2015年1月～2016年9月于我院治療患者的藥物濃度監(jiān)測結(jié)果，血樣采集及測定方法如下：患者于給藥前及口服給藥2 h后，采集靜脈血2 ml，置于EDTA抗凝管中備用。將全血樣品充分混勻，精密吸取200 μl置于高速離心管內(nèi)，精密加入全血溶解劑100 μl和沉淀劑400 μl，渦旋10 s使其混合均勻，10 000 r/min離心5 min，取上清液于樣品檢測杯內(nèi)，采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法測定CsA血藥濃度，使用儀器為美國Abbott公司ARCHITECT i1000檢測儀，線性范圍為0～1500 ng/ml。

1.5腎功能評價

患者急性腎損傷的評定標準采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）制定的腎損傷標準[9]，即48 h內(nèi)患者的血清肌酐（serum creatinine，SCr）值上升≥26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)超過基礎(chǔ)值的1.5倍，或每小時尿量<0.5 ml/kg，持續(xù)時間>6 h。

腎功能異常標準：為實現(xiàn)對患者腎功能異常的及時發(fā)現(xiàn)與及早干預(yù)，避免腎損傷的發(fā)生，本研究針對造血干細胞移植術(shù)后患者的臨床特點，將SCr值較應(yīng)用CsA前進行性升高>50%納入腎功能異常范圍展開研究。

1.6研究方法

收集CsA血藥濃度監(jiān)測當日的腎功能指標（即SCr值），根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生SCr值較應(yīng)用CsA前進行性升高>50%，將其分為兩組，即腎功能異常組（n=41）和非腎功能異常組（n=69），比較兩組患者CsA血藥濃度的差異。

CsA血藥濃度數(shù)據(jù)收集時間的確定：將患者造血干細胞移植當次住院期間的連續(xù)CsA血藥濃度數(shù)據(jù)納入研究標準，排除出院及患者腎功能異常診斷后的CsA血藥濃度數(shù)據(jù)。對患者alloHSCT術(shù)前1 d或5 d開始至移植后的靜脈滴注的Cv數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)為口服給藥后的C0、C2數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。

1.7統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計量資料的均數(shù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，非正態(tài)連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較

110例研究患者中，男65例（59.09%），女45例（40.91%）；年齡3～58歲，平均（31.78±14.59）歲；體質(zhì)量13.9～97.6 kg，平均（59.62±16.29）kg?；颊逤sA血藥濃度數(shù)據(jù)收集期間的腎功能監(jiān)測結(jié)果提示，所有患者在CsA用藥期間均未發(fā)生腎損傷不良事件。41例（37.27%）患者的SCr值改變程度符合本研究設(shè)定的腎功能異常研究范圍標準（表1）。

2.2 alloHSCT術(shù)后患者體內(nèi)CsA血藥濃度的分布情況

對110例血液病患者alloHSCT術(shù)前1 d或5 d開始至移植后的CsA靜脈滴注Cv、C0、C2數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，共獲得1634份血樣資料。其中，100例患者順利轉(zhuǎn)為口服給藥，數(shù)據(jù)采集范圍內(nèi)未轉(zhuǎn)為口服給藥的10例患者中，5例患者在CsA靜脈滴注期間即出現(xiàn)SCr值進行性升高>50%，另5例因患者的身體機能恢復(fù)緩慢而在移植住院期間始終維持靜脈滴注給藥。

研究結(jié)果提示，CsA Cv為36.9～1500.0 ng/ml，平均（334.11±133.67）ng/ml；CsA C0為15.9～1500.0 ng/ml，平均（254.24±199.03）ng/ml；CsA C2為40.5～1500.0 ng/ml，平均（537.18±296.86）ng/ml。

經(jīng)分析，alloHSCT術(shù)后患者體內(nèi)CsA平均血藥濃度分布范圍如下：85.45%的Cv分布于250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于100～300 ng/ml范圍內(nèi)，71.00%的C2分布于300～700 ng/ml范圍內(nèi)（表2）。

2.3腎功能異常組和非腎功能異常組患者體內(nèi)CsA血藥濃度的比較

患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA所致的SCr值進行性升高>50%發(fā)生率為37.27%（41/110），其中有87.80%（36/41）發(fā)生在口服給藥期間。

研究結(jié)果提示，非腎功能異常組患者CsA的Cv、C0、C2低于腎功能異常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。CsA靜脈滴注期間SCr值進行性升高>50%的5例患者的Cv平均值為（367.02±86.15）ng/ml，與非腎功能異常組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

進一步分析不同血藥濃度對腎功能的影響。根據(jù)患者Cv、C0和C2的范圍，分別以50 ng/ml和100 ng/ml為組間距分組，采用直方圖進行關(guān)系分析，結(jié)果提示，隨著患者Cv、C0和C2平均值的升高，其SCr值進行性升高>50%的發(fā)生率明顯增加。這種正相關(guān)的趨勢在C0和C2分析中表現(xiàn)得更為明顯，當C0和C2平均值分別>200 ng/ml和>400 ng/ml時，SCr值進行性上升>50%的發(fā)生率激增，分別從8%上升至39%和24%。Cv不同濃度區(qū)間對腎功能的影響相對平緩，考慮到87.80%的患者SCr值進行性升高>50%發(fā)生在口服給藥期間，因此，平均Cv偏重體現(xiàn)長期累積影響，即便如此，當平均Cv>300 ng/ml時，SCr值進行性升高>50%的發(fā)生率仍提高約1倍（圖1、2、3）。

3討論

CsA是造血干細胞移植術(shù)后患者GVHD預(yù)防與治療的一線藥物，療效確切，但其腎臟副作用已在《慢性腎臟病評估及管理臨床實踐指南》中列為重點關(guān)注問題。CsA大部分從膽汁經(jīng)糞便排出，經(jīng)尿液排出的僅占10%[10]，其急性腎損傷作用可能由誘導(dǎo)舒血管活性物質(zhì)與縮血管活性物質(zhì)比例失調(diào)導(dǎo)致腎血管收縮所致，而慢性腎損傷作用則可能與CsA具有直接細胞損傷作用有關(guān)[11]。

造血干細胞移植術(shù)后患者是發(fā)生CsA腎損傷的高危人群，其腎功能改變所帶來的影響更為深遠。由于腎功能改變，迫使藥物治療強度減低，從而影響療效，導(dǎo)致患者的中位生存期縮短。CsA受多種因素的影響，血藥濃度波動較大[12-15]，其濃度與療效及腎臟副作用密切相關(guān)，在實際應(yīng)用中可以依據(jù)血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)優(yōu)化治療方案[16]。為了避免CsA引發(fā)腎功能異常，國內(nèi)文獻報道多傾向于對造血干細胞移植患者應(yīng)用CsA后的C0進行常規(guī)監(jiān)測，C0的推薦變化范圍為50～400 ng/ml[17-19]。濃度范圍過寬，不利于有效控制GVHD及減少腎臟副作用的發(fā)生。近年來，CsA C2與毒副作用的關(guān)系越來越引起學者們的重視[20-22]。然而CsA所致腎功能異常的發(fā)生是一個動態(tài)、連續(xù)的過程，因此單一、割裂式的分析C0、C2及Cv均不完善，前期已有報道，除未全面考察C0、C2及Cv與腎功能異常的關(guān)系外，另一方面的不足是納入研究病例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)alloHSCT患者的C2與毒副作用之間有相關(guān)性[20-21]。

本研究對我院的110例alloHSCT患者CsA的Cv、C0和C2數(shù)據(jù)分布及其在腎功能異常發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用進行綜合分析。我院血液病患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA預(yù)防GVHD初期（0～3個月），其血藥濃度具體情況是：85.45%的Cv分布于>250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于>100～300 ng/ml范圍內(nèi)，C2跨度較大，71.00%分布于>300～700 ng/ml范圍內(nèi)。我院血藥濃度范圍和部分國內(nèi)、外文獻報道不盡相同[21，23-24]，其可能與人種、地區(qū)、患者的基礎(chǔ)免疫力、生理、病理狀態(tài)等個體因素及生產(chǎn)廠家藥物的生物利用度不同、CsA濃度的檢測方法不同有關(guān)[25-26]，故臨床上應(yīng)結(jié)合本院患者的實際用藥情況來調(diào)整適宜的濃度范圍。

本研究結(jié)果提示，CsA口服給藥時的C0、C2與腎功能異常發(fā)生率有關(guān)，CsA C0平均值≤200 ng/ml時腎功能異常的發(fā)生率顯著降低，CsA C0平均值在>200～300 ng/ml范圍內(nèi)的腎功能異常發(fā)生率亦顯著低于CsA C0平均值>300 ng/ml的患者。CsA C2平均值≤400 ng/ml時腎功能異常的發(fā)生率顯著降低，CsA C2平均值>700 ng/ml時腎功能異常的發(fā)生率顯著提高。CsA靜脈滴注給藥期間，除血藥濃度過高可致急性腎功能異常外，較高血藥濃度的持續(xù)狀態(tài)也會對后期腎功能產(chǎn)生不利影響。Cv平均值>400 ng/ml時，0～3個月內(nèi)患者的腎功能異常發(fā)生率可達55%。

研究結(jié)果提示，非腎功能異常組患者CsA的Cv、C0、C2低于腎功能異常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。腎功能異常組患者的C0和C2平均值分別是非腎功能異常組的1.39倍和1.24倍。兩組患者C0平均值的差異提示了腎功能異常組患者在未發(fā)生腎功能異常時期即存在CsA排泄慢、體內(nèi)蓄積的個體特征，兩組患者C2平均值的差異反映了CsA存在體內(nèi)代謝個體差異。值得注意的是，盡管87.80%的患者SCr值進行性升高>50%發(fā)生在口服給藥期間，但非腎功能異常組患者和腎功能異常組患者的Cv平均值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示CsA的腎毒性可能具有暴露量/時間累積效應(yīng)。

綜上所述，我國血液病患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA期間，SCr值進行性升高>50%的發(fā)生率較高（37.27%），且與血藥濃度成正相關(guān)。當平均Cv≤300 ng/ml，C0≤200 ng/ml及C2≤400 ng/ml時，對腎功能的影響較小。由此提示臨床醫(yī)師在臨床實踐過程中，必須加強對腎功能的全程監(jiān)控與CsA體內(nèi)血藥濃度的合理化管理。在臨床實際操作中，當發(fā)現(xiàn)腎功能指標異常時，腎臟細胞往往已經(jīng)受到嚴重損傷，因此更應(yīng)該注意“防患于未然”，采取積極的預(yù)防措施。Cv、C0和C2對腎功能異常的發(fā)生都能起到預(yù)測作用，且C0和C2的組間差異更為顯著，以C0和C2為監(jiān)測點預(yù)防腎功能異常具有較高的科學性和敏感性。

值得注意的是，接受alloHSCT的患者中，不同個體不同時期對CsA的敏感性和耐受性差異較大。本研究中有1例患者，連續(xù)兩次測定的C0分別為1176.7 ng/ml和1399.2 ng/ml（間隔5 d），遠超出C0安全范圍，而未出現(xiàn)腎功能異常。另1例患者1個月內(nèi)連續(xù)6次測定C0值介于131.0～285.2 ng/ml（均值203.97 ng/ml），C2值介于432.6～578.8 ng/ml（均值515.17 ng/ml），卻在此期間出現(xiàn)SCr值進行性升高>50%。這種情況下，不能只依靠血藥濃度監(jiān)測來判斷患者的病情，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室生化指標等結(jié)果，以做出正確的診斷。同時，該現(xiàn)象提示，alloHSCT術(shù)后患者發(fā)生腎功能異常的影響因素除CsA血藥濃度外，尚可能與CsA累計使用劑量、患者的年齡、生理或病理狀態(tài)、聯(lián)合用藥等有關(guān)[27]，但本研究未涉及此方面內(nèi)容，今后應(yīng)對相關(guān)病例繼續(xù)進行研究分析，以得到更全面的結(jié)論，為臨床CsA的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

[參考文獻]

[1]Sakai R，Taguri M，Oshima K，et al.A comparison of tacrolimus and cyclosporine combined with methotrexate for graft versus host disease prophylaxis，stratified by stem cell source： a retrospective nationwide survey[J].Int J Hematol，2016，103（3）：322-333.

[2]Bleyzac N，Cuzzubbo D，Rénard C，et al.Improved outcome of children transplanted for high-risk leukemia by using a new strategy of cyclosporine-based GVHD prophylaxis[J].Bone Marrow Transplant，2016，51（5）：698-704.

[3]Gooch JL，King C，F(xiàn)rancis CE，et al.Cyclosporine A alters expression of renal microRNAs：New insights into calcineurin inhibitor nephrotoxicity[J].PLoS One，2017，12（4）：e0175242.

[4]Hosková L，Málek I，Kopkan L，et al.Pathophysiological mechanisms of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity and arterial hypertension[J].Physiol Res，2017，66（2）：167-180.

[5]Da Silva JB，De Melo Lima MH，Secoli SR.Influence of cyclosporine on the occurrence of nephrotoxicity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation：a systematic review[J].Rev Bras Hematol Hemoter，2014，36（5）：363-368.

[6]Yang X，Yang S，Sun A，et al.Impact of cyclosporine-A concentration in T-cell replete haploidentical allogeneic stem cell transplantation[J].Clin Transplant，2018，32（S2）：e13220.

[7]Tafazoli A.Cyclosporine use in hematopoietic stem cell transplantation：pharmacokinetic approach[J].Immunotherapy，2015， 7（7）：811-836.

[8]Park S，Kim K，Jang JH，et al.Blood concentration of cyclosporine during early post-transplant period may have influence on the occurrence of chronic graft versus host disease in patients who received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Oncotarget，2016，7（37）：59892-59901.

[9]郭錦洲（譯），謝紅浪（校）.改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實踐指南：急性腎損傷[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（1）：57-60.

[10]陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學（17版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：691-692.

[11]周凌.環(huán)孢素A腎毒性作用的發(fā)生機制[J].國外醫(yī)學泌尿系統(tǒng)分冊，2001，21（S1）：122-125.

[12]Masoumi HT，Hadjibabaie M，Vaezi M，et al.Evaluation of the interaction of intravenous and oral voriconazole with oral cyclosporine in Iranian HSCT patients[J].J Res Pharm Pract，2017，6（2）：77-82.

[13]Van Sloten TT，De Klaver PAG，Van Den Wall Bake AWL.Co-administration of cyclosporine and ticagrelor may lead to a higher exposure to cyclosporine：a case report of a 49-year-old man[J].Br J Clin Pharmacol，2018，84（1）：208-210.

[14]陳國寧，祁峰.676例環(huán)孢素A血藥濃度影響因素分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2016，29（6）：1080-1084.

[15]萬景，劉亞妮，師少軍.中草藥對環(huán)孢素藥動學影響及其機制研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（3）：310-315.

[16]Tavakoli Ardakani M，Tafazoli A，Mehdizadeh M，et al.A 16 month survey of cyclosporine utilization evaluation in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients[J].Iran J Pharm Res，2016，15（1）：331-339.

[17]趙文明，董根山.異基因造血干細胞移植術(shù)后環(huán)孢素A血藥濃度的監(jiān)測分析[J].醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（6）：107-109.

[18]賈暖，孫成春，董玉波.骨髓移植患者術(shù)后環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2012，12（5）：436-437.

[19]張濤，余曉霞，區(qū)杰彬，等.重型地中海貧血患兒移植術(shù)后環(huán)孢素A血藥濃度分析[J].中國藥房，2015，26（11）：1490-1492.

[20]王翔巖，鐘旭麗，宋澤亮，等.兒童造血干細胞移植后環(huán)孢素A血藥濃度監(jiān)測[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（6）：21-24.

[21]王羽，裴云萍，方蕓.造血干細胞移植中環(huán)孢素血藥濃度與其不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].藥學服務(wù)與研究，2008， 8（1）：21-23.

[22]王欣晨，商玉萍.1236例次再生障礙性貧血患者環(huán)孢素A血藥濃度與其肝腎毒性的相關(guān)性研究[J].中國藥師，2017，20（3）：513-515.

[23]Machishima T，Kako S，Wada H，et al.The safety and efficacy of acute graft-versus-host disease prophylaxis with a higher target blood concentration of cyclosporine around 500 ng/ml[J].Clin Transplant，2013，27（5）：749-756.

[24]邱蕾，張善堂，唐麗琴，等.553例次異基因造血干細胞移植受者全血環(huán)孢素濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].安徽醫(yī)藥，2014， 18（9）：1774-1777.

[25]王磊，孫文利，李培余，等.環(huán)孢素A血藥濃度檢測方法比較分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2017，11（3）：417-421.

[26]賈暖，董玉波.FPIA與CMIA測定環(huán)孢素A血藥濃度的相關(guān)性[J].實用醫(yī)藥雜志，2015，32（11）：1030-1032.

[27]丁伶清，田雪梅，王彥娥，等.環(huán)孢素A藥動學/藥效學/不良反應(yīng)的影響因素分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36（21）：1935-1939.

（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：孟慶卿）