P—AKT蛋白表達(dá)與宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

李秀玲 付強(qiáng) 高天明 楊丹鶴 叢麗莉 王俊文

[摘要]目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)P-AKT蛋白表達(dá)與宮頸癌及其不同臨床病理特征的相關(guān)性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMBase、PubMed、維普、讀秀及萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找正式發(fā)表關(guān)于P-AKT表達(dá)與宮頸癌及其臨床病理特征相關(guān)性的病例隨機(jī)對(duì)照研究，檢索日期為建庫至2017年12月，提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入包括1050例受試者的9項(xiàng)研究，其中宮頸癌患者421例，宮頸上皮內(nèi)瘤變患者434例，正常宮頸婦女195例。Meta分析結(jié)果顯示：①P-AKT在宮頸癌組與正常宮頸組[OR=25.79，95%CI（11.14，59.70），P<0.00001]、宮頸癌組與CIN組[OR=4.98，95%CI（3.55，7.00），P<0.00001]、CIN組與正常宮頸組[OR=6.53，95%CI（4.14，10.29），P<0.00001]的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②P-AKT在宮頸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組[OR=3.38，95%CI（1.60，7.17），P=0.001]的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在宮頸癌低分化組與中高分化組[OR=1.03，95%CI（0.49，2.18），P=0.93]、宮頸癌FIGO臨床Ⅱ期組與Ⅰ期組[OR=2.09，95%CI（0.90，4.85），P=0.09]的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 P-AKT蛋白表達(dá)與宮頸癌具有顯著相關(guān)性，是宮頸癌潛在診斷和預(yù)后指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]P-AKT；宮頸癌；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta 分析；病例-對(duì)照研究

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0026-04

Meta-analysis of the correlation between P-AKT protein expression and cervical cancer risk

LI Xiu-ling FU Qiang GAO Tian-ming YANG Dan-he CONG Li-li WANG Jun-wen

Department of Obstetrics and Gynecology， Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University， Liaoning Province， Dalian 116622， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the correlation of P-AKT protein expression with cervical cancer and its different clinicopathological features. Methods The Cochrane Library， EMBase， PubMed， VIP， Duxiu， Wanfang and China National Knowledge Internet were retrieved by computer. Case randomized controlled study officially published on the relationship between P-AKT expression and cervical cancer and its clinicopathological features were searched. The search date was from database construction to December 2017. After data were extracted and evaluated its quality， RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 9 studies including 1050 participants were included， there were 421 cases patients with cervical cancer， 434 patients with cervical intraepithelial neoplasia （CIN）， and 195 women with normal cervix. Meta-analysis showed that： ① there were significant differences in the expression of P-AKT between cervical cancer and normal cervix group （OR=25.79， 95% CI [11.14， 59.70]， P<0.00001）， cervical cancer and CIN group （OR=4.98， 95% CI [3.55， 7.00]， P<0.00001）， and CIN and normal cervix group （OR=6.53， 95% CI [4.14， 10.29]， P<0.00001）. ② the expression of P-AKT in cervical cancer with lymph node metastasis group and non-metastasis of lymph node group （OR=3.38， 95%CI [1.60， 7.17]， P=0.001） was statistically significant， however， there was no great difference was detected between poorly differentiated cervical cancer and moderately-highly differentiated group （OR=1.03， 95% CI [0.49， 2.18]， P=0.93） or between clinical phaseⅡ of International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） between cervical cancer group and phase I of FIGO in cervical cancer group （OR=2.09， 95% CI [0.90， 4.85]， P=0.09）. Conclusion The expression of P-AKT protein has significant correlation with cervical cancer and it is a potential diagnostic and prognostic indicator of cervical cancer.

[Key words] P-AKT； Cervical cancer； Systematic review； Meta-analysis； Case-control study

宮頸癌是全球婦女第四常見的癌癥，2016年，美國預(yù)計(jì)新增12 990例診斷患有宮頸癌，并將有40 120人死于該病[1]。其死亡率居女性腫瘤死亡率的第2位，大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家年輕女性，且發(fā)生在晚期階段[2]，使全世界廣大婦女的身心健康受到嚴(yán)重威脅。PI3K/AKT信號(hào)通路在細(xì)胞增殖與凋亡的異常調(diào)節(jié)途徑中發(fā)揮重要作用，AKT在該通路中起核心作用，活化的AKT通過作用下游效應(yīng)分子，使細(xì)胞存活、增殖、抑制凋亡，與腫瘤的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。本研究通過搜集已公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析對(duì)P-AKT表達(dá)水平與宮頸癌的相關(guān)性進(jìn)行綜合分析，明確其在宮頸癌發(fā)生中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究類型

已正式發(fā)表的關(guān)于P-AKT蛋白表達(dá)與宮頸癌相關(guān)的病例隨機(jī)對(duì)照研究。語種僅限定為中、英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有宮頸組織取材前均無放、化療及生物靶向治療，全部病例取材后均經(jīng)病理證實(shí)；②研究人群無國籍、種族、年齡限制；③P-AKT表達(dá)的檢測(cè)方法均為免疫組化（SP法）。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①無正常宮頸組織作為對(duì)照組；②P-AKT的檢測(cè)方法不是免疫組化，或者未統(tǒng)一陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)；③對(duì)于重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究僅采取設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)者。

1.4暴露因素與結(jié)局指標(biāo)

①暴露因素： P-AKT蛋白表達(dá)；②結(jié)局指標(biāo)：采用免疫組化SP法檢測(cè)不同宮頸組織中P-AKT蛋白的表達(dá)。

1.5文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMBase、PubMed、維普、讀秀及萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找已公開發(fā)表的關(guān)于P-AKT表達(dá)與宮頸癌相關(guān)性的病例隨機(jī)對(duì)照研究，檢索日期為建庫至2017年12月。以“宮頸癌、磷酸化的蛋白激酶B”為中文檢索詞；以“cervical cancer、P-AKT、Phosphorylated protein kinase B”為英文檢索詞；并手工查找相關(guān)雜志。

1.6 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，如出現(xiàn)意見不同，可通過討論協(xié)商或由第三方仲裁，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、出版日期、病例數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)本研究進(jìn)行Meta分析，以O(shè)R及95%CI作為效應(yīng)量表示結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用χ2檢驗(yàn)對(duì)提取的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（α=0.1）。當(dāng)P≥0.1和I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1和I2<50%，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，使用固定效應(yīng)模型行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若異質(zhì)性過大，則需行描述性分析。

2結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次研究初檢索到1890篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選并納入9個(gè)病例-對(duì)照研究[4-12]，共1050例受試者，包括421例宮頸癌患者，434例宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者，195例正常宮頸婦女。6個(gè)研究[4-5，9-12]報(bào)道了宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與P-AKT表達(dá)情況；5個(gè)研究[5，9-12]報(bào)道了P-AKT在宮頸癌不同分化程度中的表達(dá)情況；4個(gè)研究報(bào)道了宮頸癌不同臨床分期中P-AKT的表達(dá)情況，具體見表1。

2.2 本次研究結(jié)果

2.2.1 宮頸癌組與正常組間比較 共有9個(gè)研究[4-12]報(bào)道了宮頸癌組與正常宮頸組的P-AKT表達(dá)情況。其中涉及宮頸癌患者421例、正常宮頸婦女195例。宮頸癌組的P-AKT表達(dá)高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=25.79，95%CI（11.14，59.70），P<0.00001]。各項(xiàng)研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)有中度異質(zhì)性（P=0.01，I2=58%）（圖2），分析中使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.2.2 宮頸癌組與CIN組間比較 共有9個(gè)研究[4-12]報(bào)道了宮頸癌組與CIN組的P-AKT表達(dá)情況。其中宮頸癌組患者421例、CIN組患者434例。宮頸癌組的P-AKT表達(dá)高于CIN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.98，95%CI（3.55，7.00），P<0.00001]（圖3），分析中使用固定效應(yīng)模型。

2.2.3 CIN組與正常組間比較 共有9個(gè)研究[4-12]報(bào)道了CIN組與正常宮頸組的P-AKT表達(dá)情況。其中CIN組患者434例，正常宮頸組195例。CIN組的P-AKT表達(dá)高于正常宮頸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.53，95%CI（4.14，10.29），P<0.00001]（圖4），分析中使用固定效應(yīng)模型。

2.2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間比較 共有6個(gè)研究[4-5，9-12]報(bào)道了宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的P-AKT表達(dá)情況。其中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者80例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者125例。伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的P-AKT表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.38，95%CI（1.60，7.17），P=0.001]（圖5），分析中采用固定效應(yīng)模型。

2.2.5 低分化組與中高分化組間比較 共有5個(gè)研究[5，9-12]報(bào)道了P-AKT在宮頸癌不同分化程度中的表達(dá)情況。其中低分化組63例，中高分化組153例，低分化組P-AKT表達(dá)與中高分化組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.03，95%CI（0.49，2.18），P=0.93]（圖6），各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)有輕度異質(zhì)性（P=0.20，I2=33%），分析中使用固定效應(yīng)模型。

2.2.6 不同臨床分期間比較 共有4個(gè)研究[9-12]報(bào)道了宮頸癌不同臨床分期中P-AKT的表達(dá)情況。其中宮頸癌組織FIGO臨床Ⅱ期組79例，宮頸癌組織FIGO臨床Ⅰ期組86例，宮頸癌組織臨床Ⅱ期組P-AKT蛋白表達(dá)與宮頸癌組織臨床Ⅰ期組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.09，95%CI（0.90，4.85），P=0.09]（圖7），各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)有輕度異質(zhì)性（P=0.14，I2=46%），分析中采用固定效應(yīng)模型。

3討論

近期越來越多的學(xué)者關(guān)注腫瘤與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)系，PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征中扮演重要作用[13]，對(duì)于腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和治療耐藥至關(guān)重要[14]，目前，Akt及其信號(hào)通路是基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域中最熱門的激酶和激酶通路之一[15]。AKT是該信號(hào)通路最主要的信號(hào)分子，活化狀態(tài)的AKT抑制下游因子FOXO3a及Bim功能活性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[16]。Calianese等[17]的研究表明PI3K/AKT是卵巢癌治療的分子靶標(biāo)，有關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)AKT 具有抗凋亡作用，主要包括以下兩種可能機(jī)制：①AKT激活需受大量細(xì)胞因子等觸發(fā)，而使細(xì)胞免受凋亡；②活化AKT能抑制促凋亡基因表達(dá)而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的作用[18]，表明AKT是一種有前途的誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡的靶點(diǎn)[19]，還有研究[20]認(rèn)為，p-AKT表達(dá)增多會(huì)促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，研究P-AKT與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系可為宮頸癌的靶向治療和評(píng)估預(yù)后提供新的思路方向和理論支持。

綜合分析9個(gè)病例-對(duì)照研究的結(jié)果，宮頸癌組織中P-AKT蛋白表達(dá)明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組織和正常宮頸組織，提示P-AKT表達(dá)水平升高會(huì)增加發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的P-AKT表達(dá)升高，提示P-AKT表達(dá)升高對(duì)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，這與喬玉環(huán)等[5，12]的研究結(jié)果一致，而與何婷等[9-10]的研究結(jié)論有分歧；此外，由于本研究納入研究數(shù)量較少且報(bào)告P-AKT表達(dá)在宮頸癌的分化程度及臨床分期的表達(dá)比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與余延曉[10]的研究結(jié)果一致，而與曾憲旭等[7]的研究結(jié)論有分歧。

本研究存在相對(duì)局限性：①該研究結(jié)果存在異質(zhì)性，不同的研究者在不同的條件下進(jìn)行試驗(yàn)可能對(duì)研究結(jié)果有影響；②缺乏非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的灰色文獻(xiàn)，如國內(nèi)外專題會(huì)議內(nèi)容等；③納入研究均為國內(nèi)報(bào)道，使其外推受到限制。

綜上所述，P-AKT蛋白可能參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展并影響其預(yù)后，可用于監(jiān)測(cè)宮頸病變進(jìn)展情況，指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[2]張飛，劉柳，汪晴川，等.宮頸癌HeLa細(xì)胞調(diào)控信號(hào)通路研究新進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2018，35（2）：1-7.

[3]Lucarelli S，Pandey R，Judge G，et al.Similar requirement for clathrin in EGF-and HGF-stimulated Akt phosphorylation[J].Commun Integr Biol，2016，9（3）：e1175 696.

[4]廖書杰，袁兵，胡曉繼，等.PI3K/AKT/p-AKT在宮頸癌組織中的表達(dá)及其與Ki67關(guān)系的研究[J].腫瘤，2008，28（4）：317-321.

[5]喬玉環(huán)，文政芳，郭瑞霞，等.磷酸化蛋白激酶B和p27在宮頸癌組織的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2008，17（2）：105-108.

[6]喬鵬艷.TKTL1、M2PK、p-Akt在宮頸癌及癌前病變中的表達(dá)及與HPV16/18的相關(guān)性研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2009.

[7]曾憲旭，班振英，黨秋紅，等.CD44及p-AKT蛋白在宮頸癌癌變過程中的表達(dá)及意義[J].中國婦幼保健，2012，27（1）：124-126.

[8]田園.E-cadherin表達(dá)和AKT磷酸化水平與宮頸病變程度的相關(guān)性分析[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

[9]何婷.MUC4、EGFR和p-AKT在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床病理相關(guān)性研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2016.

[10]余延曉.Cripto-1、p-AKT及PTEN在宮頸癌中表達(dá)及臨床意義[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

[11]魯靜荷.Cripto-1、PI3K/AKT/mTOR在宮頸癌的表達(dá)與意義[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

[12]楊秀鳳，費(fèi)曉璐，呂紅梅，等.宮頸鱗癌組織Akt/mTOR信號(hào)通路表達(dá)及意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（4）：388-390.

[13]Yu JS，Cui W.Proliferation，survival and metabolism：the role of PI3K/AKT /mTOR signalling in pluripotency and cell fate determination[J].Development，2016，143（17）：3050.

[14]杜麗佳.AKT和p-AKT在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及預(yù)后意義[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2017.

[15]Wheler JJ，Atkins JT，Janku F，et al.Presence of both alterations in FGFR/FGF and PI3K/AKT/mTOR confer improved outcomes for patients with metastatic breast cancer treated with PI3K/AKT/mTOR inhibitors[J].Oncoscience，2016，3（5-6）：164-172.

[16]胡曉靜.p-AKT、FOXO3a和Bim在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2017.

[17]Calianese D，Cammarata G，Best C，et al.Alteration of metabolic activities by modulation of PI3K/AKT and mTOR pathways in ovarian cancer cells[J].Faseb J，2014，28（1 Suppl）：710-766.

[18]肖水秀，樂愛文，單莉莉，等.薄型子宮內(nèi)膜PI3K、AKT、p-AKT的表達(dá)研究[J].河北醫(yī)藥，2016，38（3）：348-351

[19]周成茂，阮林.μ受體阿片類藥物和AKT通路對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)影響的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（8）：1294-1295.

[20]滕世峰，李新星，張言言，等.膽囊癌組織中TROP2、PTEN和p-AKT的表達(dá)及其臨床意義[J].肝膽胰外科雜志，2017，29（1）：46-50.

（收稿日期：2018-03-21 本文編輯：許俊琴）