守護人類生命的“核心”X
——記生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室

生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室的前身為江蘇省生殖醫(yī)學(xué)實驗室，是1996年經(jīng)江蘇省教育廳審批立項，依托于南京醫(yī)科大學(xué)于1997年開始籌建的。經(jīng)過多年的建設(shè)，邊研究、邊開放，相繼于2003年、2005年、2008年入選成為科技部和江蘇省共建的國家重點實驗室培育點、江蘇省國家重點實驗室培育建設(shè)點和國家人口和計劃生育委員會生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室。2011年3月被科技部批準(zhǔn)立項籌建國家重點實驗室，2013年順利通過科技部組織的驗收。

明確定位創(chuàng)新行

生殖健康是在20紀(jì)80年代末才提出的概念，由于關(guān)系到人口質(zhì)量、人類素質(zhì)以及家庭的和諧幸福，而日益受到重視。1994年9月聯(lián)合國開羅國際人口與發(fā)展大會公布了“生殖健康是人類生命的核心”的新科學(xué)論斷，震撼全球。墨爾本女性健康研究中心生殖健康專家莫督拉博士在其提交的世界衛(wèi)生組織研究報告中指出：“生育問題并不代表生殖健康問題，生殖健康直接影響了人的整體健康和衰老。”

生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室大型儀器管理平臺

生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室自成立起始終立足于人類生殖健康這一主題，開展了基礎(chǔ)、臨床和預(yù)防三位一體的生殖醫(yī)學(xué)研究,從分子、細胞、個體和人群水平深入探討配子發(fā)生的調(diào)控機制及其與人類生殖相關(guān)疾病的密切關(guān)系。成為國家重點實驗室以后，針對我國生殖健康領(lǐng)域的國家重大需求，以“性腺功能與相關(guān)疾病”為主線，圍繞配子發(fā)生和性激素生成這兩個性腺的核心功能開展研究，遵循“從臨床提出問題——到基礎(chǔ)尋找答案——指導(dǎo)臨床應(yīng)用”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)新思路，設(shè)置既相對獨立又互為補充的四個主要研究方向。分別是：配子發(fā)生的分子機制，環(huán)境與遺傳因素對配子發(fā)生的影響，不孕不育診治與出生缺陷防范，生殖內(nèi)分泌激素與相關(guān)疾病。

目前，實驗室主任由胡志斌教授擔(dān)任，學(xué)術(shù)委員會主任由清華大學(xué)孟安明院士擔(dān)任，副主任由中科院動物所周琪院士、清華大學(xué)程京院士及北京大學(xué)喬杰院士擔(dān)任。實驗室現(xiàn)有固定人員86名，其中教授（含主任醫(yī)師）50名，副教授（含高級實驗師）16名。實驗室人才培養(yǎng)和隊伍建設(shè)成績顯著，擁有中國工程院院士1人，教育部長江學(xué)者獎勵計劃特聘教授3人、青年學(xué)者1人，國家杰出青年基金獲得者7人，優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者5人，原“973”及重點研發(fā)專項首席8人，5人入選國家級新世紀(jì)百千萬人才工程。目前實驗室擁有1個國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新團隊、1個教育部長江學(xué)者創(chuàng)新團隊、3個江蘇省“創(chuàng)新團隊計劃”引進團隊。

自2011年以來，實驗室承擔(dān)國家級及省部級科研項目共245項，實到經(jīng)費約1.69億元，其中包括原國家“973”計劃項目30項，主持國家自然科學(xué)基金杰青、優(yōu)青、重大、重點和面上項目129項，國際合作項目6項，省部委項目73項。實驗室共獲得國家級獎勵4項，省部委級獎勵12項；獲得國家專利31項；在國內(nèi)外重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文近600篇，其中在Cell、Nature、Nature Genetics、PNAS等SCI源刊物上發(fā)表論文500多篇，發(fā)表論文的總被引次數(shù)已達5000余次。

如今，實驗室現(xiàn)有面積13000平方米，1500平方米的標(biāo)本資源庫和9900平方米的臨床生殖診療中心。依托實驗室管理的醫(yī)藥實驗動物基地2萬平方米，擁有符合國家標(biāo)準(zhǔn)的SPF級屏障大小鼠飼養(yǎng)環(huán)境，以及動物影像學(xué)、行為學(xué)等一系列先進的實驗動物分析儀器設(shè)備。依托以上條件，實驗室建立了完善的細胞生物學(xué)平臺（包括SIM）、高通量測序平臺、高通量蛋白質(zhì)組平臺、高性能計算平臺、模式動物基因敲除平臺、輔助生殖技術(shù)平臺、出生隊列資源庫等，為開展高水平的研究工作提供了強有力的支撐。

經(jīng)過多年的建設(shè)，實驗室已形成了具備人才梯隊、研究平臺及運行經(jīng)驗的科研實體，產(chǎn)出了一系列重大科技創(chuàng)新成果，成為了組織生殖醫(yī)學(xué)前沿研究、聚集和培養(yǎng)優(yōu)秀科學(xué)家、開展學(xué)術(shù)交流、促進臨床轉(zhuǎn)化的重要基地。

攻堅克難結(jié)碩果

多年來，生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室緊密結(jié)合配子發(fā)生的分子機制和環(huán)境與遺傳因素對配子發(fā)生的影響兩個研究方向，對臨床不孕不育的病理機制進行了深入探討，并取得了豐碩的成果。

2018年5月21日，美國科學(xué)院院報（PNAS）在線發(fā)表了南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室的最新研究成果，揭示MTOR信號介導(dǎo)的卵與卵泡體細胞之間的對話對顆粒細胞命運和卵子質(zhì)量起重要的決定作用。

眾所周知，卵子質(zhì)量下降、卵巢早衰以及雌激素水平不足是導(dǎo)致女性不孕和內(nèi)分泌紊亂等疾病的元兇，而其成因異常復(fù)雜至今尚不十分清楚。除了患者自身的遺傳因素之外，還受到營養(yǎng)代謝與應(yīng)激壓力等環(huán)境因素的影響。

實驗室長期致力于卵子和雌激素源頭細胞—卵泡卵母細胞和顆粒細胞的發(fā)育研究，該研究聚焦于能夠感應(yīng)細胞內(nèi)外包括營養(yǎng)與應(yīng)激等在內(nèi)的多種因素的重要的代謝調(diào)控通路——MTOR信號通路，探討卵及顆粒細胞如何相互協(xié)調(diào)進而整合來自于其自身以及卵泡微環(huán)境中的多種復(fù)雜因素調(diào)控其發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，雖然各發(fā)育時期卵內(nèi)的MTOR通路為維持雌鼠育性所必需，但其作用機制卻因卵母細胞發(fā)育時期不同而呈現(xiàn)驚奇的差異。處于最早發(fā)育時期的原始卵泡內(nèi)的卵母細胞，并非如過去所報道的那樣處于靜息的“休眠”狀態(tài)；相反，該期卵內(nèi)存在依賴于MTOR通路的活躍的反應(yīng)活動。該期卵內(nèi)MTOR通路缺失導(dǎo)致卵母細胞內(nèi)DNA損傷，卵泡發(fā)育缺陷并出現(xiàn)卵巢早衰，顆粒細胞逆分化為雄性睪丸支持細胞樣的細胞。而生長期卵泡卵母細胞內(nèi)的MTOR通路缺失卻沒有呈現(xiàn)這些異常表型，只是導(dǎo)致卵的減數(shù)分裂缺陷，以及卵子受精及支持早期胚胎發(fā)育潛能降低。另外，原始卵泡卵母細胞內(nèi)的MTOR通路的缺失并不像之前文獻所推測的那樣影響原始卵泡的激活。

該研究前期發(fā)表在Journal of Cell Science的相關(guān)成果為深入研究卵泡微環(huán)境因素，特別是卵母細胞—顆粒細胞交互作用控制卵泡發(fā)育及卵母細胞成熟的分子機制提供了新思路，為臨床探討雌性不孕及卵巢功能不足（POI）等疾病的發(fā)病機理提供了有用的遺傳學(xué)小鼠模型。

在這之前，實驗室發(fā)現(xiàn)了卵母細胞中Stella蛋白在介導(dǎo)母源肥胖對胚胎表型影響過程中的分子途徑，并在Nature Genetics雜志上發(fā)表了題為“Embryonic defects induced by maternal obesity in mice derive from Stella insufficiency in oocytes”的研究論文。

肥胖是全球重要的健康問題。人群中女性肥胖與早期妊娠失敗以及出生缺陷等密切相關(guān)，但母親肥胖是如何影響胚胎發(fā)育和子代健康的分子機制尚缺乏足夠的認(rèn)識。該研究首先利用高脂飼養(yǎng)（HFD）的雌性肥胖小鼠模型，證實母源肥胖導(dǎo)致了胚胎發(fā)育遲緩與阻滯；并通過組學(xué)比較分析了正常和肥胖小鼠卵母細胞中蛋白表達差異，發(fā)現(xiàn)HFD小鼠卵子中Stella蛋白含量顯著減少。在此基礎(chǔ)上，進一步揭示了HFD合子表觀不對稱性的建立出現(xiàn)了異常，表現(xiàn)為母源5mC水平下降及DNA損傷增加。在HFD小鼠卵母細胞中過表達Stella不僅能夠部分阻斷受精卵中的DNA甲基化異常，而且還改善了母源肥胖相關(guān)的胚胎發(fā)育缺陷。該研究對于揭示母源營養(yǎng)影響早期胚胎及后代發(fā)育的分子機制提供了新的基礎(chǔ)理論，具有重要的科學(xué)意義和潛在的應(yīng)用價值。該研究工作得到了南京醫(yī)科大學(xué)沙家豪教授和郭雪江教授的大力支持。該課題得到了原國家“973”計劃、國家重點研發(fā)項目以及國家自然科學(xué)基金項目的資助。

2018年10月，實驗室在卵子質(zhì)量研究領(lǐng)域又取得新突破。在繼2012年首次發(fā)現(xiàn)并命名了能夠同時調(diào)控哺乳動物卵母細胞成熟及遺傳信息穩(wěn)定傳遞的全新基因——MARF1(2012 Science; PNAS)后,經(jīng)過6年的努力，實驗室與復(fù)旦大學(xué)合作，解析了小鼠MARF1蛋白關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，并首次揭示了其作為核酸酶在成熟之前的卵母細胞內(nèi)行使著雕刻藝術(shù)家的責(zé)任——特異降解冗余的核酸打造完美無瑕的母源mRNA庫，為產(chǎn)生一枚優(yōu)質(zhì)的卵子而默默奉獻。該發(fā)現(xiàn)于10月18日在美國科學(xué)院院報(PNAS)正式在線刊登。

生殖健康不但關(guān)乎家庭的幸福指數(shù)還事關(guān)國民生計，立足我國生殖健康領(lǐng)域的實際情況，實驗室將繼續(xù)志存高遠、求真務(wù)實、大膽創(chuàng)新，用科研守護國民健康的“核心”。