硒制劑及含硒中藥治療Graves眼病的研究進展

陳玉 張芳 高雪娟 范譯丹 向潤清 范源

摘要：硒是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中獨特的微量元素，對人體的內(nèi)分泌和免疫功能以及調(diào)節(jié)炎癥反應至關(guān)重要。而硒缺乏將使機體各種自身免疫性疾病的發(fā)病率上升，尤其是Graves眼病。Graves眼病可導致患者突眼、眼球運動受限、復視，甚至發(fā)生失明。目前許多研究發(fā)現(xiàn)硒制劑或含硒中藥治療Graves眼病的療效好，可以改善Graves眼病的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，并能防止Graves眼病的復發(fā)。就硒制劑及含硒中藥治療Graves眼病的臨床應用作一綜述。

關(guān)鍵詞：Graves眼病;硒;中藥

中圖分類號：R774 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）09-0085-05

Graves眼病（Graves Ophthalmopathy，GO）又叫甲狀腺相關(guān)眼病，（Thyroid Associated Ophthalmopathy，TAO）、甲狀腺眼?。═hyroid Eye Disease，TED），它是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚不明確。據(jù)統(tǒng)計，GO在總體人群中的每年發(fā)病率為42.2/1000 000，男女患病比例為1：5，高發(fā)年齡在40～60歲之間[1]。GO占眼科眼眶疾病的20%，是成人患病率最高的眼眶疾病[2]。GO可導致患者突眼、眼球運動受限、復視，甚至發(fā)生毀容、失明等不良預后。而硒能在甲狀腺激素的合成和功能中發(fā)揮重要作用，保護細胞免受自由基和氧化損傷。施秉銀等[3]對中國陜西省富硒紫陽縣和缺硒寧陜縣兩地共6152名居民的數(shù)據(jù)進行評估發(fā)現(xiàn)，血硒水平在≤47μg/L以下者甲狀腺疾病的發(fā)病率最高。根據(jù)2016年發(fā)表在《Thyroid》雜志的中國十城市居民甲狀腺疾病的流行病學數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的患病率為1.6%。而90%GO發(fā)病與甲亢有關(guān)[4]。研究顯示在缺硒的澳大利亞人群中，GO患者血清硒水平低于Graves?。℅ravesDisease，GD）患者，表明相對硒缺乏可能是Graves眼病患者的獨立危險因素[5]。

根據(jù)Graves眼病的癥狀，當屬于中醫(yī)學“鶻眼凝睛”范疇，肝開竅于目，目為肝之竅，臨床上大多醫(yī)家均從肝論治Graves眼病，并取得較好療效。許多研究發(fā)現(xiàn)硒制劑或含硒中藥（如夏枯草、龍膽草、菊花等）治療Graves眼病的可以明顯改善GO癥狀，降低臨床活動得分，提高生活質(zhì)量，并防止GO復發(fā)。筆者就硒制劑及含硒中藥治療Graves眼病的臨床應用作一綜述。

1 硒元素

1.1 硒的形式及代謝 1817年，瑞典化學家Berzelius發(fā)現(xiàn)硒元素。硒主要存在形式有兩種：有機硒和無機硒，有機硒通常存在于動植物中，如含硒蛋白質(zhì)、氨基酸等，主要為硒代胱氨酸和硒代蛋氨酸，人體吸收率約為80%以上。而無機硒通常存在于水、土壤中，主要為亞硒酸鈉和硒酸鈉等，人體吸收率約為50%。硒在人體內(nèi)主要以有機硒化合物的形式存在。十二指腸是人體中硒的主要吸收部位，被吸收的硒首先進入血漿，再轉(zhuǎn)運到各組織器官中，如肝臟、甲狀腺及頭發(fā)等。血漿中的大部分硒被白蛋白轉(zhuǎn)運至紅細胞后保存在細胞內(nèi)，并長期存在[6]。

1.2 硒的分布與攝入量 在我國從東北三省到云貴高原有一條缺硒帶，而中國大陸約有51%的土壤缺硒，約一半地區(qū)的土壤，水，植物，人類飲食及人發(fā)中的硒含量均較少[7]。中藥中的植物藥、動物藥、蟲類藥以及礦物藥中硒元素的含量也因地域不同而有所差異。根據(jù)WHO/FAO推薦值（26～34 μg/day），中國居民中有39%～61%的每日硒攝入量都較低。人體中硒的總量約有14 mg～20 mg，研究發(fā)現(xiàn)頭發(fā)中硒含量可較好地反映出近期人體的硒攝入量，因此，頭發(fā)中的硒含量測定可以用來作為人體硒營養(yǎng)水平的觀測指標。根據(jù)中國營養(yǎng)學會及中國預防醫(yī)學科學院營養(yǎng)食品衛(wèi)生研究推薦：硒的最低需要量17μg/d，硒生理需要量40 μg/d，硒的界限中毒量800 μg/d。推薦膳食供給范圍（每天適宜攝入量）50～250 μg/d（40～240 μg/d），膳食硒最高安全攝入量400 μg/d，最大安全攝入量400～500 μg/d（<500 μg/d）。

1.3 硒的作用 硒（Se）是人體中的必不可少的微量元素之一。它分布于肌肉、肝臟和腎臟中，但甲狀腺中含量最高[8]。它具有抗炎、抗氧化和提高免疫功能的作用。硒主要通過硒蛋白（SP）參與免疫細胞的激活、增殖和分化，驅(qū)動人體的天然免疫和適應性免疫。SP可以中和體內(nèi)過氧化氫（H2O2），使組織中的H2O2濃度降低[9]。硒能抑制細胞因子的分泌、減少促炎細胞因子的產(chǎn)生、減輕GO的癥狀及體征[10]。而硒的缺乏會引起嚴重的炎性反應，使機體免疫能力低下。在GO患者的研究中發(fā)現(xiàn)低血清硒蛋白P（SePP）與Se消耗增加引起的炎癥反應有關(guān)[11]。正常生理條件下活性氧（ROS）毒素是在氧代謝的細胞內(nèi)形成的。如果ROS毒素未被硒蛋白中和，它們會破壞DNA，細胞膜和其他多種細胞結(jié)構(gòu)導致細胞死亡，或引發(fā)組織炎癥的惡性循環(huán)。硒是谷胱甘肽過氧化物酶、脫碘酶和硫氧還蛋白還原酶等酶活性部位必不可少的輔助因子。SP是強大的抗氧化酶，通過谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和硫氧還蛋白還原酶（TxR）抑制超氧化物的產(chǎn)生，消除ROS來減輕氧化應激的損害。硒的缺乏導致游離H2O2無法被中和，隨即進入甲狀腺濾泡細胞的細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)，介導細胞內(nèi)的異常氧化以及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的異常碘化過程，使甲狀腺細胞凋亡或壞死[12]。Se缺乏還可能引起T細胞介導的免疫和B細胞的功能失調(diào)[13]。

2 Graves眼病

Graves眼病中約患有GD，10%患有橋本氏甲狀腺炎（HT）。而GD中的GO主要是由眼外肌和眼眶脂肪組織炎癥引起的。許多研究表明活化T細胞產(chǎn)生的細胞因子（主要是IL-1，TNF-α，IFN-γ）引起炎性細胞浸潤，激活眼窩成纖維細胞分泌糖胺聚糖（GAGs），誘發(fā)眼眶纖維化和水腫是GO的發(fā)病機制。GO的主要特征是突眼，即眼外肌明顯增大，而眼眶成纖維細胞和脂肪組織的增生也會加重眼球突出，還可能壓迫視神經(jīng)，引起視力下降[13]。張燕利等[14]認為氧化應激可以刺激球后成纖維細胞增殖，促進GAG來介導GO的發(fā)生、發(fā)展。GO患者的眼眶成纖維細胞表達促甲狀腺激素受體（TSHR）和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）水平高于正常成纖維細胞[15]。

3 硒制劑與Graves眼病

Graves眼病以高氧化應激為特征，硒含量與 TSH 受體抗體水平呈負相關(guān)，GO患者的硒含量較低，提示硒缺乏可能是GO發(fā)病的危險因素[16]。一項前瞻性病例對照研究[3]共納入198例Graves病患者參與研究，其中101例患有Graves眼病，97例無眼病癥狀，測量2組中的血清硒水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組血清硒水平均顯著下降，且GO組下降更明顯。和富硒地區(qū)相比，Se缺乏的地區(qū)GO的發(fā)病率更高。使補硒成為GO潛在的治療措施[16]。體內(nèi)外研究均表明抗氧化劑硒可用于治療Graves眼病，在細胞毒性氧化應激下，硒可以通過搶救眼眶成纖維細胞的壞死和凋亡來防止細胞損傷[17]。Giovanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)硒以硒代半胱氨酸（SeMCys）的形式消除眼眶成纖維細胞中的氧化應激，增加促炎細胞因子的增殖和分泌。SeMCys以獨立于H2O2誘導的氧化應激的方式降低GO成纖維細胞中的透明質(zhì)酸（HA）釋放。表明硒對眼眶成纖維細胞有直接的作用，可能是GO免疫系統(tǒng)的主要靶點。硒治療Graves眼病的機制可能是：中和自由基、抑制氧化應激、調(diào)節(jié)體液免疫、抑制TSHR分泌、抑制炎性細胞因子生成、抑制人白細胞抗原系統(tǒng)表達[19]。

研究顯示[20-28]，硒制劑對治療Graves眼病有益。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示[20]：硒治療6個月后與安慰劑組相比，GO患者的癥狀及生活質(zhì)量均有明顯改善。肖新懷[21]共選取65 例Graves 病伴輕度突眼患者，治療6個月后，觀察組與對照組的 FT3、FT4、眼球突出度水平、TGAb、TRAb、IgG 及 IgA 水平均較治療前降低，但觀察組的數(shù)值下降更顯著。比較2組治療后的 TSH水平，觀察組升高更明顯。表明補硒治療對甲狀腺激素水平的變化及輕度 Graves眼病病情的發(fā)展均有一定的作用，可讓甲狀腺功能在更短的時間內(nèi)恢復正常，并能延緩 Graves 眼病的發(fā)展。Nora等[22]對84名GO患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GO患者存在缺Se狀態(tài)的風險，但Se或SePP濃度似乎不會直接影響疾病嚴重程度或活動。劉艷紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)浸潤性突眼患者血清 TRAb 水平高于非浸潤性突眼患者，說明TRAb水平隨突眼嚴重程度加重而升高，即TRAb越高，成纖維細胞產(chǎn)生cAMP越多，導致GO的臨床表現(xiàn)越嚴重。董曉明[24]選擇160例橋本甲狀腺炎性甲亢患者進行分組對比觀察，結(jié)果采用硒聯(lián)合抑亢丸、甲巰瞇唑治療組患者療效顯著，抑亢丸合甲巰瞇唑治療組的突眼由（20.01±1.67）mm變?yōu)椋?7.91±1.71）mm，硒聯(lián)合抑亢丸、甲巰瞇唑治療組由（19.93±1.58）mm變?yōu)椋?6.75±1.62）mm，表明加硒治療，不僅能夠促使甲狀腺腫的恢復，促進淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，而且可以調(diào)節(jié)免疫功能，縮小甲狀腺突眼的程度，緩解患者臨床癥狀，促使病變細胞的凋亡，改善患者慢性炎癥和免疫紊亂現(xiàn)象。楊昕艷等[25-27]研究結(jié)論與上述結(jié)果相似。黃珊等[28]研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加硒治療組中單純性突眼及浸潤性突眼者的治療總有效率分別為 96.67%和 93.33%，均高于常規(guī)治療組，且治療后 3 個月與 6 個月時的 TRAB、TPOAB 及 IL-6 的血清含量分別為（5.10±0.69）U/L、（3.29±0.52）U/L、（68.59±6.24）U/mL、（50.33±4.68）U/mL 及（21.86±3.65）pg/mL、（15.25±3.20）pg/mL，陽性率分別為 24.44%、11.11%、35.56%、15.56%及 26.67%、11.11%，其均低于對照組與治療前的檢測結(jié)果。結(jié)果顯示，補充硒元素可以改善甲狀腺眼病患者的突眼癥狀，且單純性突眼比浸潤性突眼的療效更好。因此，我們應該加強對GO患者的教育，對輕中度的Graves眼病也要高度重視，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，不僅可以防止GO的進展，而且療效好，痊愈率高，復發(fā)的可能較小，對自身形象影響小，有助于患者的身心健康。

有研究表明，伴有中重度GO患者血清中的硒水平較健康人低，且硒水平隨Graves眼病的嚴重程度而下降[29]。Vesna等[30]研究證實補充抗氧化劑治療格雷夫斯病是有效的，尤其是硒制劑。Negro R等[31]對816例內(nèi)分泌醫(yī)師對硒制劑的使用進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有四分之一的受訪者曾使用硒治療輕度Graves眼病。眾多研究證明，在輕度的GO中使用硒防止可以疾病的進展且沒有任何相關(guān)的副作用[32]。據(jù)報道[33]，15%的輕度GO患者將會進展為中度甚至更嚴重的形式。而且與血清T3濃度較低者相比，治療前血清T3≥5 nmol/L的患者GO的進展和惡化的風險相對更高[34]。Angelique J等[35]在2014年就建議對輕中度的GO患者給予抗氧化劑硒 100μg每天兩次，連續(xù)6個月的藥物治療。2016年歐洲GO診治指南明確指出[36]，對輕度GO持續(xù)時間相對較短的患者建議給予6個月的硒補充治療，以改善眼部癥狀，提高患者生活質(zhì)量，并防止GO進展為更嚴重的形式。實踐表明，隨著GO 患者病情的不斷發(fā)展，其血清中的硒水平不斷降低。較之單純的西藥治療，對輕中度的GO患者適量補充硒制劑，在改善患者癥狀、預防GO患者病情進展方面具有明顯的優(yōu)勢。

4 含硒中藥與Graves眼病

近年來，中藥中的微量元素受到越來越多的重視，微量元素是中藥的基本成分，是中藥功效差異的重要化學基礎(chǔ)，中藥治療甲狀腺眼病以復方為主，配伍應用綜合治療甲狀腺眼病，可以明顯改善突眼癥狀，具體機制尚不明確[37]。但不排除中藥中的微量元素硒對甲狀腺眼病的影響。張亞利等[38]對90例非活動期 GO患者進行了RCT研究，治療24周后發(fā)現(xiàn)補硒組患者的突眼度較對照組明顯降低。湖北省名中醫(yī)陳如泉教授[39]對甲狀腺眼病的治療常以清肝明目瀉火為主，方選龍膽瀉肝湯或丹梔逍遙散加減，具體藥物有：龍膽草、夏枯草、黃芩、梔子、車前草、澤瀉、生地、丹皮、赤芍、石膏、知母、蒲公英、甘草等藥，在治療GO急性期還加用眼科專藥，如谷精草、木賊草、決明子、密蒙花、青霜子、菊花等。除內(nèi)服外，輔以玄明粉或蒲公英水煎外敷或熏洗。王旭教授[40]從肝論治GO，注重清肝養(yǎng)肝，常用龍膽瀉肝湯合一貫煎加減，藥用夏枯草、連翹、丹皮、梔子、柴胡、生地黃、沙參、枸杞子、麥冬、白芍、密蒙花、青葙子、凈蟬衣、白蒺藜等。鮑玉曉[40]研究發(fā)現(xiàn)清肝消癭方（夏枯草、密蒙花、枸杞子、車前子、白芥子、赤芍、白芍、甘草等）治療GO的肝火旺盛證，能明顯改善突眼、緩解目脹流淚等癥狀。廣東省名中醫(yī)廖世煌教授[42]自擬的五子飲（決明子、青葙子、谷精子、枸杞子、白蒺藜等）治療GO療效很好。臨床上，治療GO的常用中藥有夏枯草、龍膽草、梔子、決明子、菊花、澤瀉、枸杞子、柴胡等。

夏枯草為唇形科植物夏枯草的干燥果穗，出自《本經(jīng)》。性味：辛、苦，寒。歸肝、膽經(jīng)。功效：清熱瀉火，明目，散結(jié)消腫?！侗静菥V目》：“夏枯草治目疼，用砂糖水浸一夜用，取其能解內(nèi)熱，緩肝火也。樓全善云：夏枯草治目珠疼至夜則甚者，神效，或用苦寒藥點之反甚者，亦神效。蓋目珠連目本，肝系也，屬厥陰之經(jīng)。夜甚及點苦寒藥反甚者，夜與寒亦陰故也。夏枯稟純陽之氣，補厥陰血脈，故治此如神，以陽治陰也。”

龍膽草為龍膽科多年生草本植物條葉龍膽等的根和莖。出自《本經(jīng)》。性味：苦，寒。歸肝、膽經(jīng)。功效：清熱燥濕;瀉肝定驚?！侗静菡罚骸褒埬懖?，乃足厥陰、少陽之正藥，大能瀉火，但引以佐使，則諸火皆治。凡肝腎有余之火，皆其所宜”?！夺t(yī)學啟源》：“目赤腫，睛脹，瘀肉高起，痛不可忍?！?/p>

梔子為茜草科植物山梔的果實，其根也可入藥。出自《本經(jīng)》。性味：苦，寒。歸心、肺、三焦經(jīng)。功效：瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒?！端幮哉摗罚骸皻⑾V蟲毒，去熱毒風，利五淋，主中惡，通小便，解五種黃病，明目，治時疾除熱及消渴口干，目赤腫痛?！?/p>

決明子為豆科植物決明的成熟種子。出自《本經(jīng)》。性味：甘、苦、咸，微寒。歸肝、大腸經(jīng)。功效：清肝明目，潤腸通便?！侗窘?jīng)》：“治青盲，目淫膚赤白膜，眼赤痛，淚出，久服益精光。”

枸杞子為茄科植物寧夏枸杞的干燥成熟果實。出自《別錄》。性味：甘，平。歸肝、腎經(jīng)。功效：滋補肝腎，益精明目?！端幮哉摗罚骸澳苎a益精諸不足，易顏色，變白，明目，安神。”《本草述》：“療肝風血虛，眼赤痛癢昏翳。”

菊花為菊科植物菊的干燥頭狀花序。出自《本經(jīng)》。性味：甘、苦，微寒。歸肺、肝經(jīng)。功效：散風清熱，平肝明目?！侗窘?jīng)》：“主諸風頭眩、腫痛，目欲脫，淚出，皮膚死肌，惡風濕痹，利血氣?！?/p>

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。出自《本經(jīng)》。性味：辛、苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)。功效：和解表里，疏肝解郁，升陽舉陷，退熱截瘧?！毒V目》：“治陽氣下陷，平肝、膽、三焦、包絡(luò)相火，及頭痛、眩暈，目昏、赤痛障翳，耳聾鳴，諸瘧，及肥氣寒熱，婦人熱入血室，經(jīng)水不調(diào)，小兒痘疹余熱，五疳羸熱”。

澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖。出自《本經(jīng)》。性味：甘，寒。歸腎、膀胱經(jīng)。功效：利小便，清濕熱?！侗窘?jīng)》：“主風寒濕痹，乳難，消水，養(yǎng)五臟，益氣力，肥健”?！秳e錄》：“補虛損五勞，除五臟痞滿，起陰氣，止泄精、消渴、淋瀝，逐膀胱、三焦停水?！?/p>

根據(jù)中國科學院西北水土保持研究所測定的各類中草藥的含硒量表[43]，決明子、梔子、菊花、澤瀉、龍膽草、夏枯草的含硒量分別為0.560、0.391、0.319、0.273、0.178、0.130ppm。羅源生[44]對56種中藥材中微量元素硒、鑰的含量測定中枸杞子、柴胡的含硒量分別為1.23、0.24μg/g。陳繼東等[45]人對中藥方治療甲狀腺眼病的薈萃分析顯示，與西醫(yī)治療比較，中藥方聯(lián)合西醫(yī)治療可以顯著提高有效率、改善突眼度、降低 CAS 評分;與安慰劑比較，中藥方治療甲狀腺相關(guān)眼病有效;與西醫(yī)治療比較，中藥方治療有效率、突眼度改善、中醫(yī)證候改善均明顯優(yōu)于對照組。由此可以看出，與單獨使用西藥治療GO相比，含硒中藥有很大的優(yōu)勢，不僅療效好，副作用少，而且復發(fā)率低，患者滿意度較高。

5 小結(jié)

保持硒的生理濃度是預防甲狀腺疾病并保持整體健康的先決條件，補充有機硒更加有效，而且GO患者服用有機硒在免疫機制中更具有優(yōu)勢。綜上所述，硒制劑、含硒中藥治療Graves眼病可以明顯改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩進展，防止復發(fā)。含硒中藥復方具有多靶點、多途徑、全方位的特點，不僅可以改善癥狀，還可以預防并發(fā)癥。但含硒中藥治療Graves眼病實驗研究的文獻相對較少，使得含硒中藥的多靶點、多途徑、全方位作用特點不能充分發(fā)揮，有待進一步的深入研究。

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（收稿日期：2018-06-05）