卒中后認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

張曉玲 劉佳

張曉玲，主任醫(yī)師、教授、浙江中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)碩士生導(dǎo)師，嘉興市第二醫(yī)院大內(nèi)科主任兼神經(jīng)內(nèi)科主任，嘉興市新世紀(jì)專業(yè)技術(shù)學(xué)科神經(jīng)病學(xué)學(xué)科帶頭人。現(xiàn)任國(guó)家腦卒中篩查和防治專家委員會(huì)委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第一屆常務(wù)委員，浙江省卒中學(xué)會(huì)常務(wù)理事，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)健康管理學(xué)分會(huì)第二屆委員，浙江省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第一屆學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第七屆委員會(huì)頭痛學(xué)組委員，嘉興市醫(yī)學(xué)會(huì)大內(nèi)科學(xué)會(huì)和神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員，嘉興市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)主任委員，嘉興市腦卒中醫(yī)療質(zhì)量與控制中心主任，嘉興市第二批“1030人才”“優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”，浙江省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)第十次代表大會(huì)代表。從事內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科臨床工作29年，有扎實(shí)的基本功，熟悉內(nèi)科多發(fā)病、常見病的診治，擅長(zhǎng)神經(jīng)內(nèi)科各種疾病的診治和腦病的搶救，尤其在急性腦血管疾病的診斷治療及早期康復(fù)和老年認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆、帕金森病及其他神經(jīng)變性病的診治等方面有著深刻的體會(huì)及經(jīng)驗(yàn)。主持并參與省、市課題10余項(xiàng)，先后獲省、市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)9項(xiàng)，在SCI、中華系列和省級(jí)雜志上發(fā)表論文50余篇。

隨著人口老齡化加劇，卒中已成為認(rèn)知功能障礙及癡呆的第二大危險(xiǎn)因素。卒中事件發(fā)生后出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙稱為卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI），PSCI包括卒中后認(rèn)知功能障礙非癡呆（PSCIND）和卒中后癡呆（PSD），病因涉及血管性因素及退行性變因素。PSCI的提出，強(qiáng)調(diào)了卒中與認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)的時(shí)間順序以及內(nèi)在因果關(guān)系。PSCI不同于病因?qū)W診斷的血管性認(rèn)知功能障礙，但兩者又密切相關(guān)。認(rèn)知功能障礙往往會(huì)增加致殘率、病死率、卒中再發(fā)率以及醫(yī)療成本，降低患者生活質(zhì)量，但目前臨床對(duì)PSCI的認(rèn)識(shí)尚且不足。筆者就近年來(lái)PSCI的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表及治療作一述評(píng)。

1 流行病學(xué)

不同研究關(guān)于PSCI發(fā)病率各不相同，主要由于評(píng)估時(shí)間、評(píng)估方式、研究對(duì)象等存在差異。Pendlebury等[1]調(diào)查結(jié)果顯示，PSD發(fā)病率為7.4%～41.3%，以醫(yī)院就診人群為基礎(chǔ)的復(fù)發(fā)性卒中患者最高，以人口為基礎(chǔ)的首次卒中患者最低；且首次卒中患者的PSD患病率是非卒中對(duì)照組的10倍。Qu等[2]調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國(guó)卒中人群PSCI發(fā)病率（80.97%）高于國(guó)外，PSD發(fā)病率為32.05%；且復(fù)發(fā)性卒中及急性期伴有并發(fā)癥患者的PSCI發(fā)病率分別增加2.7、3倍。

卒中發(fā)生后的不同時(shí)間段內(nèi)，患者認(rèn)知功能差異較大，多數(shù)患者在卒中3個(gè)月或復(fù)發(fā)性卒中后出現(xiàn)癡呆。Pendlebury等[1]研究表明6%～32%的卒中患者在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照組的3.5～5.6倍[1]。Zhang等[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)577例卒中前無(wú)認(rèn)知功能障礙的首次卒中患者3個(gè)月時(shí)PSCI發(fā)病率為30.7%，認(rèn)知功能障礙的主要領(lǐng)域?yàn)橐暱臻g（22.4%）、執(zhí)行功能（11.6%）、記憶力（10.4%）和注意力（3.1%）。尼日利亞的PSCI研究結(jié)果顯示，40%的老年卒中患者會(huì)發(fā)生PSCIND，且在卒中3個(gè)月內(nèi)發(fā)展為癡呆[4]。赫爾辛基地區(qū)的研究報(bào)道，83%的卒中幸存者有1個(gè)及以上的認(rèn)知領(lǐng)域損害，50%的患者有3個(gè)以上的認(rèn)知領(lǐng)域損害，且在卒中3個(gè)月時(shí)71%的患者恢復(fù)良好，但記憶力、空間結(jié)構(gòu)或執(zhí)行功能仍存在損害[5]。在社區(qū)卒中患者后期隨訪中，1、3、5、10、25年內(nèi)PSD發(fā)病率分別為7%、10%、15%、23%、48%[6]。

PSCI的發(fā)生明顯降低了患者的生活質(zhì)量及生存率。有文獻(xiàn)報(bào)道PSCIND、PSD在1.5年內(nèi)的病死率達(dá)8%、50%，而 5年生存率為 75%、39%[7]。

2 危險(xiǎn)因素

尋找到卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素并給予積極控制，將有助于預(yù)防、延緩PSCI的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 卒中前認(rèn)知功能障礙 10%的患者在首次卒中前存在癡呆，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、女性、家族史是其危險(xiǎn)因素[1]。卒中事件的發(fā)生將激活神經(jīng)變性及血管損傷，誘發(fā)或加速認(rèn)知功能障礙，最終導(dǎo)致PSD。

2.2 卒中事件 卒中病灶不同的患者發(fā)生PSCI的概率不同。在腦解剖中，影響認(rèn)知的重要區(qū)域有優(yōu)勢(shì)半球及介導(dǎo)執(zhí)行功能的前額葉皮質(zhì)下循環(huán)結(jié)構(gòu)，而額葉與反應(yīng)時(shí)間、記憶力、執(zhí)行功能等相關(guān)，這些認(rèn)知部位的損傷可引起急性認(rèn)知惡化[8]。Pendlebury等[1]回顧性分析了國(guó)際卒中試驗(yàn)檔案中73項(xiàng)隊(duì)列研究7 511例患者，發(fā)現(xiàn)PSD與卒中本身（出血性卒中、優(yōu)勢(shì)半球卒中、出現(xiàn)言語(yǔ)障礙、卒中嚴(yán)重程度和梗死體積）、卒中數(shù)目（既往卒中史、多發(fā)性梗死灶）及卒中并發(fā)癥（失禁、早期癲癇發(fā)作、急性意識(shí)障礙、缺氧缺血性發(fā)作和低血壓）有關(guān)。Arba等[9]在該結(jié)論基礎(chǔ)上采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估幸存患者的卒中后1、3年認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)除以上相關(guān)因素外，PSCI還與患者下肢癱瘓及步態(tài)等相關(guān)。

2.3 高血壓 高血壓是卒中最常見的可控危險(xiǎn)因素。收縮壓及舒張壓的升高與卒中及PSD的發(fā)生相關(guān)，而高血壓持續(xù)時(shí)間是PSD的重要決定因素[8]。Yamamoto等[10]觀察了249例非心源性栓塞型輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的清晨及睡前血壓，發(fā)現(xiàn)睡前高血壓/清晨正常血壓與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性較清晨高血壓/睡前正常血壓更密切，推測(cè)睡前血壓能較好地預(yù)測(cè)患者后期認(rèn)知功能。目前臨床上注重清晨血壓的控制，而睡前血壓的影響因素較多，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 糖尿病及糖尿病前期 高血糖是卒中的高危因素，與PSCI的發(fā)生有關(guān)。糖尿病前期介于正常血糖與糖尿病之間，包括糖調(diào)節(jié)異常、葡萄糖耐量降低、糖基化血紅蛋白異常。Wang等[11]將急性缺血性卒中患者分為非糖尿病組、糖尿病前期組、糖尿病組并進(jìn)行卒中1個(gè)月認(rèn)知功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PSCI發(fā)病率分別為18.1%、35.7%、49.3%；糖尿病前期組與糖尿病組PSCI發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均高于非糖尿病組。高血糖對(duì)卒中患者認(rèn)知功能的影響可能是通過(guò)影響血管結(jié)構(gòu)及功能完成，其具體機(jī)制尚未明確。

2.5 抑郁 卒中患者由于日常生活困難、認(rèn)知功能障礙等，易伴發(fā)抑郁。抑郁群體發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁患者的2.16倍[12]。Mohd等[12]采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及Addenbrooke的認(rèn)知測(cè)試（修訂版）評(píng)估卒中患者，發(fā)現(xiàn)抑郁癥與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，損害領(lǐng)域主要是記憶力、組織能力、解決問(wèn)題能力及推理能力等；經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)抑郁是PSCI的唯一重要預(yù)測(cè)因子。在腦解剖中，右側(cè)半球或額葉腦梗死可能是抑郁及認(rèn)知障礙發(fā)生的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。

2.6 其他 此外，研究發(fā)現(xiàn)高齡、女性、教育程度低、發(fā)病前有殘疾、缺乏鍛煉、存在其他心血管疾病危險(xiǎn)因素（如心房顫動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化）等與PSCI的發(fā)生相關(guān)[1，8]。亦有學(xué)者認(rèn)為性別、年齡、婚姻狀況、高血壓、高血脂、卒中次數(shù)、卒中病灶、面癱、言語(yǔ)障礙、糖尿病、吸煙、心臟疾病對(duì)卒中后認(rèn)知功能均無(wú)明顯影響[12]。

3 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表

目前量表多側(cè)重于對(duì)記憶力下降的評(píng)估。然而，PSCI、PSD患者的執(zhí)行功能也明顯下降。正確認(rèn)識(shí)PSCI并選擇恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估量表，有助于準(zhǔn)確的診斷?，F(xiàn)將臨床及科研常用的量表匯總?cè)缦隆?/p>

3.1 MMSE MMSE簡(jiǎn)單易行，在癡呆的相關(guān)科研及臨床應(yīng)用極為廣泛，但對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙不靈敏，且側(cè)重于記憶力的評(píng)估。MMSE與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）對(duì)卒中2～3周輕度認(rèn)知障礙患者的鑒別能力相似；但對(duì)于卒中1年的輕度認(rèn)知功能障礙患者，MMSE的靈敏度較差[13]。MMSE的特異度較高，對(duì)中重度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估具有較好的優(yōu)勢(shì)。

3.2 MoCA MoCA能較好地測(cè)試受試者的執(zhí)行功能、注意力及延遲回憶能力，對(duì)PSCI的靈敏度高于MMSE。但不適用于教育程度低的患者，且不能具體評(píng)估中重度認(rèn)知障礙，應(yīng)與MMSE聯(lián)合使用。Fu等[14]采用MMSE、MoCA分別評(píng)估1 222例患者發(fā)生卒中后15～30d的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)MoCA能檢測(cè)出更多執(zhí)行功能障礙者。關(guān)于MoCA的最佳截止點(diǎn)目前尚未統(tǒng)一，研究認(rèn)為最佳截止點(diǎn)應(yīng)根據(jù)篩選目標(biāo)及卒中階段不同而不同。當(dāng)鑒別認(rèn)知功能障礙與非認(rèn)知功能障礙時(shí)，卒中1個(gè)月、3～6個(gè)月、1年的最佳截止點(diǎn)分別為21分vs 20分、24分vs 23分、26分vs 25分；當(dāng)鑒別中重度認(rèn)知功能障礙與輕度認(rèn)知功能障礙或非認(rèn)知功能障礙時(shí)，卒中1個(gè)月、3～6個(gè)月的最佳截止點(diǎn)分別為22分vs 21分、24分 vs 23 分[14]。

3.3 NINDS-CSN 5分鐘測(cè)驗(yàn) MoCA雖有較好的靈敏度和特異度，但用時(shí)較長(zhǎng)且評(píng)估復(fù)雜，不適用于急性卒中患者。NINDS-CSN 5分鐘測(cè)驗(yàn)為口頭測(cè)試，適用于伴有優(yōu)勢(shì)手運(yùn)動(dòng)功能障礙及視野缺損患者的早期PSCI篩選[14]。一項(xiàng)620例缺血性卒中患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，512例（82.6%）患者發(fā)生卒中2周內(nèi)完成NINDS-CSN 5分鐘測(cè)驗(yàn)，且在卒中3個(gè)月順利完成隨訪的患者中符合2個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害的占16.2%[15]。與MoCA相比，在卒中患者亞急性期及卒中3～6個(gè)月行NINDS-CSN 5分鐘測(cè)驗(yàn)，不能較好地預(yù)測(cè)卒中后1年的中重度認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況[14]。

3.4 HAMD 臨床上卒中患者常常因抑郁導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。因此，評(píng)估患者是否伴有抑郁有助于正確處理認(rèn)知功能障礙。

3.5 其他工具 老年人認(rèn)知功能減退知情者問(wèn)卷對(duì)其照顧者進(jìn)行調(diào)查，能簡(jiǎn)單了解患者的卒中前認(rèn)知功能。日常生活能力量表是臨床上常用的功能評(píng)估量表。此外，還有改良Rankin量表、記憶障礙自評(píng)量表、簡(jiǎn)易認(rèn)知評(píng)估量表、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、Hopkins聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（修訂版）、波士頓命名測(cè)驗(yàn)、Token測(cè)驗(yàn)等量表。目前關(guān)于它們對(duì)PSCI的靈敏度及特異度研究較少，尚不能得出一套用于臨床的規(guī)范化神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具。

4 治療

目前研究認(rèn)為，控制相關(guān)危險(xiǎn)因素并使用多奈哌齊、美金剛等藥物能延緩或改善卒中患者的認(rèn)知功能下降。近年來(lái)有學(xué)者提出了“疾病調(diào)節(jié)”的概念，即從疾病的病理機(jī)制入手，多途徑改善癥狀并延緩疾病進(jìn)展。PSCI的治療目標(biāo)集中在卒中病灶、相關(guān)的腦血管疾病（腦白質(zhì)疏松、腦萎縮、微出血等）、前期退行性病灶、相關(guān)的血管或代謝性危險(xiǎn)因素、血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障異常、神經(jīng)炎癥等方面[16]。建議將多種藥物及非藥物治療方式聯(lián)合起來(lái)，以發(fā)揮最大作用。

4.1 藥物治療 膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑對(duì)PSCI相關(guān)細(xì)胞及分子途徑具有特殊作用；抗抑郁藥物、ω-3脂肪酸對(duì)情緒和大腦可塑性有益；降糖藥物可影響腦代謝及神經(jīng)炎癥與再生；降壓藥能抗氧化反應(yīng)；腦活素神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能保護(hù)膽堿能神經(jīng)元；銀杏葉提取物能改善線粒體功能及能量代謝，并通過(guò)增強(qiáng)腦血液量來(lái)降低血黏度。但這些藥物對(duì)PSCI是否具有明顯的療效，尚缺乏大型的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照性研究?，F(xiàn)將除控制危險(xiǎn)因素以外的藥物總結(jié)如下。

4.1.1 膽堿酯酶抑制劑 前期研究表明，多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等雖不能恢復(fù)整體的神經(jīng)功能，但能改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能[17]。Chang等[17]對(duì)右腦卒中患者予以多奈哌齊治療4周，發(fā)現(xiàn)患者M(jìn)MSE評(píng)分明顯增加，認(rèn)為該結(jié)果可能與頂額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑有關(guān)。

4.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛不僅能改善中晚期阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能，對(duì)輕中度血管性癡呆患者也有一定療效。目前缺乏大樣本美金剛治療PSCI的臨床研究，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)它能減輕卒中后神經(jīng)損傷，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)及感覺功能的恢復(fù)，延緩認(rèn)知功能下降[18]。

4.1.3 抗抑郁藥物 舍曲林是臨床常用的抗抑郁藥物，能有效提高卒中患者的執(zhí)行功能[19]。抗抑郁藥物對(duì)PSCI的改善作用可能與促進(jìn)血管及神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)膽堿能傳遞、調(diào)節(jié)海馬可塑性等有關(guān)。

4.1.4 其他藥物 尼莫地平能特異性地作用于海馬、皮質(zhì)等腦結(jié)構(gòu)，從而改善PSCI患者的認(rèn)知功能[20]。胞磷膽堿能有效提高首次卒中患者的執(zhí)行能力、注意力及定向力，但對(duì)整體神經(jīng)功能、日常生活能力的改善效果并不明顯[20-21]。

4.2 非藥物治療

4.2.1 無(wú)創(chuàng)腦刺激 無(wú)創(chuàng)腦刺激主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激，是非侵入性、無(wú)痛的腦刺激技術(shù)。該療法可能通過(guò)誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性，從而改善患者的認(rèn)知功能及抑郁癥狀。

4.2.2 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練可能有助于認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)。Nair等[22]查閱并分析了188篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)前期研究認(rèn)為記憶訓(xùn)練有助于認(rèn)知功能恢復(fù)，且使用記憶輔助工具比“訓(xùn)練和練習(xí)”和空白對(duì)照效果更好，但該研究存在樣本量小且設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)木窒扌浴?/p>

4.2.3 體育鍛煉 Marzolini等[23]研究發(fā)現(xiàn)，41例肢體活動(dòng)障礙的卒中患者進(jìn)行半年運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，執(zhí)行功能、視空間及注意力均明顯改善，且PSCI發(fā)病率明顯下降。Moore等[24]發(fā)現(xiàn)19周運(yùn)動(dòng)療法（3次/d）能增加患者內(nèi)側(cè)顳葉局部血流，防止同一區(qū)域的結(jié)構(gòu)性損失，從而改善認(rèn)知功能。

4.2.4 其他療法 針灸、推拿、理療等其他治療方法或許能通過(guò)刺激患者局部組織以激活相應(yīng)的腦功能區(qū)，從而延緩認(rèn)知功能下降，改善身心健康，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 小結(jié)

卒中是認(rèn)知功能障礙的高危因素。隨著平均壽命的增加，PSCI發(fā)病率逐年上升，給家庭及社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。目前癡呆的相關(guān)研究集中在阿爾茨海默癥和血管性癡呆，關(guān)于PSD的認(rèn)識(shí)尚感不足，亟需更多大規(guī)模研究進(jìn)行探索。