二甲雙胍對伴胰島素抵抗子宮內(nèi)膜息肉患者的療效影響

張曉娟，周瑞民，宋麗燕

［作者單位］457000河南濮陽，濮陽市第三人民醫(yī)院婦科（張曉娟，周瑞民，宋麗燕）

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是指由子宮內(nèi)膜腺體及纖維化間質(zhì)局限性增生突出于子宮內(nèi)膜表面的良性息肉樣贅生物，多為單發(fā)，可導致月經(jīng)量增多、陰道不規(guī)則流血等，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率為5.7%～25.0%［1］，是臨床常見的子宮內(nèi)膜病變，其病因不明，大多采用宮腔鏡手術(shù)去除息肉［2，3］。 子宮內(nèi)膜息肉好發(fā)年齡為 30～60 歲，且具有易復發(fā)的特點。子宮內(nèi)膜息肉以月經(jīng)改變、不規(guī)則陰道流血和不孕為主要癥狀，如何預防術(shù)后復發(fā)成為目前研究的熱點。該調(diào)查對子宮內(nèi)膜息肉伴胰島素抵抗患者應用二甲雙胍治療后的效果進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年01月—2016年10月在筆者所在醫(yī)院住院伴有胰島素抵抗且經(jīng)病理學證實的112例子宮內(nèi)膜息肉患者臨床資料，均為已婚女性，平均年齡（37.53±9.63）歲。 入組條件：（1）無卵巢手術(shù)史、卵巢腫瘤病史；（2）無合并內(nèi)科疾??；（3）術(shù)前兩年無服用激素、中藥。排除標準：合并其他激素依賴性婦科疾病如子宮內(nèi)膜癌，PCOS等；根據(jù)用藥方法術(shù)后隨機分為兩組，對照組與試驗組，對照組按常規(guī)治療，試驗組在對照組的基礎上口服二甲雙胍治療。兩組一般資料年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、腹圍差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表 1 兩組一般資料比較（±s）

表 1 兩組一般資料比較（±s）

腹圍（cm）對照組 56 35.18±7.33 23.56±5.66 4（4.44） 72.46±5.98試驗組 56 37.53±9.63 27.43±3.53 7（7.77） 77.85±7.67 t/χ2值 － －3.107 －2.835 0.871 －4.824 P值 － 0.076 0.100 0.351 0.000組別 n 年齡（歲） 體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）高血壓［例（%）］

1.2 診斷標準IR的診斷標準：根據(jù)全國糖尿病防治組測算的 HOMA－IR（［FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5）＞2.69 判定為胰島素抵抗［4］。 所有患者及家屬知情同意并簽字，研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.3 標本采集及處理全部患者月經(jīng)干凈后3～7 d，進食8～12 h后抽取靜脈血檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素 （INS）。計算HOMA胰島素抵抗指數(shù)，HOMA－IR=FPG×FINS/22.5。

1.4 手術(shù)方法月經(jīng)干凈后3～7 d采用奧林巴斯電視宮腔鏡進行宮頸檢查，檢查內(nèi)容包括血、尿常規(guī)，傳染病，肝腎功能，查內(nèi)分泌、OGTT及胰島素抵抗3次，進行心電圖、B超檢查，行陰道分泌物檢查。術(shù)前禁飲，術(shù)前2 h給予米索前列醇400 μg口服。宮腔鏡檢查息肉特點，如大小、數(shù)目、部位。評估確定后行宮腔鏡引導下息肉摘除，并負壓吸凈宮腔。術(shù)后送檢，給予抗生素預防感染。

1.5 服藥方法對照組患者于術(shù)后第一天按常規(guī)治療，試驗組患者在對照組的基礎上給予中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)的二甲雙胍（0.5 g，20片/盒，批號：H20023370）口服治療。服用方法：起始2～3 d，3次/d，250 mg/次。 隨餐服用后無腸道不適，調(diào)整為3次/d，500 mg/次。期間做好隨訪。

1.6 術(shù)后處理及隨訪指標隨訪 3個月，進行婦科檢查，了解月經(jīng)情況及有無不良反應出現(xiàn)，術(shù)后3個月于卵泡期行超聲檢查記錄子宮內(nèi)膜厚度及宮腔有無占位病變。觀察子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用百分比（%）描述，采用χ2檢驗；計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用配對t檢驗；檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胰島素抵抗比較治療后，兩組患者FINS及HOMA－IR均降低，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；且試驗組治療后FINS 及HOMA－IR與對照組比較改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療前后FPG差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表 2 兩組治療前后胰島素抵抗情況（±s，mm）

表 2 兩組治療前后胰島素抵抗情況（±s，mm）

注：對照組治療前與治療后比較，＊P＜0.05，對照組與試驗組比較，＃P＜0.05；試驗組治療前與治療后比較，△P＜0.05。

組別 FPG FINS HOMA－IR對照組治療前 5.52±0.12 16.37±2.77＊ 3.79±0.91＊治療后 5.47±0.09 13.62±2.29 2.49±0.07試驗組治療前 5.53±0.13 16.04±2.71△ 3.73±0.96△治療后 5.49±0.11 10.30±1.45＃ 1.89±0.38＃

2.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較治療3個月后，對照組治療前后子宮內(nèi)膜厚度無明顯改變（P＞0.05）；試驗組治療后子宮內(nèi)膜厚度相對治療前明顯變薄，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表 3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s，mm）

表 3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s，mm）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值對照組 56 12.14±0.69 11.45±0.61 1.985 0.070試驗組 56 12.73±0.14 8.37±1.41 5.339 0.006

2.3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)的情況隨訪試驗組復發(fā)率3.57%，顯著低于對照組的35.71%，兩組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表 4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)情況［例（%）］

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉是一種常見的良性婦科疾病，該病的發(fā)病機制目前尚不明確，但大量研究表明肥胖是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要因素。有報道子宮內(nèi)膜息肉與非子宮內(nèi)膜息肉患者在體質(zhì)量、腰圍、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)等方面差異有統(tǒng)計學意義，指出子宮內(nèi)膜息肉與其胰島素抵抗、代謝綜合征等有一定的相關(guān)性［5］。多項流行病學報道年齡＞60歲的高齡婦女，肥胖 （BMI＞30 kg/m2）、糖尿?。‵PG＞110 mg/dl）、高血壓（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）將使子宮內(nèi)膜息肉惡變的風險增加［6］。無論是代謝綜合征，還是2型糖尿病，其共同的病理生理學基礎是胰島素抵抗，或說明胰島素抵抗易導致代謝綜合征和2型糖尿病。有相似的研究表明，子宮內(nèi)膜息肉患者的空腹胰島素、餐后2 h血糖及胰島素抵抗指數(shù)等均要高于非子宮內(nèi)膜息肉患者，至于其原因，有學者認為是子宮內(nèi)膜可能存在胰島素高表達因子，但亦有不同看法，需進一步研究。

許多研究表明，子宮內(nèi)膜發(fā)病與激素代謝紊亂、炎癥因子異常等因素有關(guān)，胰島素作為一種多功能的蛋白質(zhì)激素，能夠促進子宮內(nèi)膜增殖以及調(diào)節(jié)人體物質(zhì)代謝［7］。子宮內(nèi)膜是胰島素的靶器官，其發(fā)生病變時，胰島素受體表達上調(diào)，高水平的胰島素會通過抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，以升高患者雌激素、性激素水平，這或許是子宮內(nèi)膜息肉容易合并胰島素抵抗的病理原因之一。

二甲雙胍作為目前治療糖尿病的一線藥物，能有效改善患者的血糖水平，降低胰島素抵抗，此外該藥還具有一定的抗腫瘤作用，有利于促進組織葡萄糖的利用。目前，很多研究表明，二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌等腫瘤具有良好的治療作用，其抗腫瘤機制主要包括增加胰島素敏感性、抑制肝糖原產(chǎn)生以及降低高血糖及胰島素水平；同時激活AMPK，調(diào)節(jié)控制細胞增殖和代謝的許多信號通路［8］。Markowska等［9］報道，二甲雙胍能上調(diào)ERβ的表達、下調(diào)ERα的表達，以此抑制雌激素對子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖作用，達到控制病情的效果。該研究通過檢測子宮內(nèi)膜息肉伴有胰島素抵抗患者口服二甲雙胍前后空腹血糖及空腹胰島素的水平，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義，這與二甲雙胍能夠改善胰島素抵抗的作用有關(guān)。

多項研究發(fā)現(xiàn)IR或高胰島素血癥與子宮內(nèi)膜異常增生呈正相關(guān)。張林東等研究發(fā)現(xiàn)重度異常增生子宮內(nèi)膜患者空腹血胰島素（FINS）明顯高于對照組［10］。 沈宗奇等［11］研究 7 例多囊卵巢伴有胰島素抵抗及子宮內(nèi)膜不典型增生患者，采取二甲雙胍聯(lián)合避孕藥給藥后，結(jié)果患者的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，顯示通過糾正胰島素抵抗對逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生有積極療效。該研究發(fā)現(xiàn)，試驗組術(shù)后3個月復查，與對照組相比，子宮內(nèi)膜厚度明顯變薄，差異具有統(tǒng)計學意義；同時通過隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個月子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)率較對照組明顯降低，與二甲雙胍改善胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生癥相關(guān)。二甲雙胍能夠顯著改善胰島素抵抗，降低子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)率，并且可以減弱雌激素對子宮內(nèi)膜細胞的促增殖作用，但其作用機制及持續(xù)性問題還有待長期跟蹤研究。

綜上所述，二甲雙胍對治療子宮內(nèi)膜息肉合并胰島素抵抗有一定的療效，具有見效快、復發(fā)率低等優(yōu)勢，且該藥經(jīng)濟實惠，臨床具有推廣意義。