胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案治療肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)細(xì)胞免疫功能、炎性因子的影響

黃彩轉(zhuǎn)，吳麗群，黃遠(yuǎn)江，周云

肺結(jié)核是一種慢性傳染性肺疾病，由結(jié)核桿菌感染所致，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等。近年來隨著異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線抗結(jié)核藥物廣泛應(yīng)用及其不良反應(yīng)、耐藥情況增多，二線抗結(jié)核藥物如利福噴丁、左氧氟沙星等在臨床應(yīng)用逐漸增多［1］。利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，具有吸收快、不良反應(yīng)較少、t1/2較長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)［2］。胸腺五肽是一種免疫增強(qiáng)劑，可提高機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的抵抗能力，與抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用［3］。本研究旨在探討胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案治療肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)細(xì)胞免疫功能、炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年9月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的肺結(jié)核患者98例，均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且痰涂片陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者；（2）對(duì)本研究所用藥物過敏者；（3）存在精神障礙者；（4）長(zhǎng)期服用免疫制劑者。根據(jù)隨機(jī)分組設(shè)計(jì)將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。對(duì)照組患者中男19例，女30例；年齡62～86歲，平均年齡（72.9±7.5）歲；病程2～5年，平均病程（3.1±0.8）年。觀察組患者中男20例，女29例；年齡61～88歲，平均年齡（73.5±8.1）歲；病程2～6年，平均病程（3.4±0.9）年。兩組患者性別（χ2=0.043）、年齡（t=0.0381）、病程（t=1.744）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用含利福噴丁化療方案進(jìn)行治療：異煙肼（安徽仁和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H34020788）0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（江蘇永大藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32024490）1.25 g/次，1次/d；乙胺丁醇（長(zhǎng)春迪瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22022127）0.75 g/次，1次/d；利福噴?。ㄋ拇餍浪帢I(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10840004）0.6 g/次，2次/周。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用胸腺五肽（海南中和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052528）治療，胸腺五肽1 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。2個(gè)月為1個(gè)療程，兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：臨床癥狀完全消失，痰涂片陰性，影像學(xué)檢查顯示病灶完全吸收判定為治愈；臨床癥狀基本消失，痰涂片陰性，影像學(xué)檢查顯示病灶吸收明顯判定為顯效；臨床癥狀有所減輕，痰涂片陰性，影像學(xué)檢查顯示病灶有所吸收判定為有效；臨床癥狀、痰涂片及影像學(xué)檢查均無明顯改變判定為無效。

1.3.2 病灶吸收情況 通過胸片或CT檢查評(píng)估兩組患者入院時(shí)及治療后病變范圍，病變范圍為所有病灶相加后占有的肺野數(shù)。病灶吸收情況判定標(biāo)準(zhǔn)：以病灶吸收≥原病灶直徑1/2判定為顯著吸收；以病灶吸收＜原病灶直徑1/2判定為吸收；以病灶未吸收判定為無變化；以病灶擴(kuò)散判定為惡化。

1.3.3 痰菌轉(zhuǎn)陰率 比較兩組患者治療1、3、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率，痰菌轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)［6］：治療期間每個(gè)月復(fù)查痰涂片2次，連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且未復(fù)陽。

1.3.4 細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者外周靜脈血4 ml，采用美國BD FACSAria Ⅲ流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，包括細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)及細(xì)胞比值。

1.3.5 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白介素10（IL-10）、干擾素γ（IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1），試劑盒均購自美國R&D公司。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、頭暈、發(fā)熱等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=5.995，P=0.011，見表1）。

2.2 病灶吸收情況 觀察組患者病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.235，P=0.001，見表2）。

2.3 痰菌轉(zhuǎn)陰率 觀察組患者治療1、3、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 炎性因子 治療前兩組患者血清IL-10、IFN-γ、TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清IL-10、TGF-β1水平低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為12.8%（5/49），低于對(duì)照組的30.8%（12/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.627，P=0.031，見表6）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者病灶吸收情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of focal absorbing state between the two groups

表3 兩組患者治療1、3、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups 1 month，3 and 6 months after treatment

表4 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of index of cellular immune function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s，ng/L）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

肺結(jié)核是一種慢性傳染性疾病，多發(fā)于老年人及免疫力低下者，主要侵犯肺組織而引發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者可形成肺部空洞［7］。近年來肺結(jié)核發(fā)病率不斷升高，一線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)較大、患者依從性較差，且由于其廣泛應(yīng)用及抗結(jié)核作用位點(diǎn)突變而導(dǎo)致耐多藥菌株產(chǎn)生，進(jìn)而影響肺結(jié)核治療效果［8］。

利福噴丁是利福平衍生物，其主要結(jié)構(gòu)是利福霉素，對(duì)結(jié)核桿菌具有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，其藥效是利福平的2～10倍［9］。利福噴丁的主要藥理機(jī)制是與細(xì)菌RNA多聚酶結(jié)合而影響磷酸酯鏈形成，進(jìn)而抑制細(xì)菌RNA合成，阻斷RNA轉(zhuǎn)錄，抑制DNA與蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而達(dá)到抗菌目的；另外，其對(duì)原核細(xì)胞多聚酶具有高度選擇性，而肺結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福噴丁較敏感［10］。利福噴丁經(jīng)口服用后吸收較快，6～8 h可達(dá)到高峰濃度，均勻分布于患者體液及全身組織中，t1/2長(zhǎng)達(dá)12 h，與血清蛋白結(jié)合率高達(dá)98%～99%［11］。

胸腺五肽是由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸5種氨基酸組成，其主要有效成分是胸腺α1［12］。有研究表明，胸腺五肽與胸腺生成素Ⅱ均有類似活性，可調(diào)節(jié)機(jī)體T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化及成熟，改善免疫低下、自身免疫系統(tǒng)疾病、胸腺免疫低下等情況，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［13］。胸腺五肽與結(jié)核分枝桿菌具有類似抗原，故其可加強(qiáng)抗結(jié)核藥物治療效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效和病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組，治療1、3、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，提示胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案治療肺結(jié)核臨床療效確切，能有效促進(jìn)肺部病灶吸收，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。分析原因可能如下：胸腺五肽可通過激活T淋巴細(xì)胞而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，與含利福噴丁化療方案聯(lián)合可進(jìn)一步抑制和殺滅結(jié)核分枝桿菌，促進(jìn)患者康復(fù)。T淋巴細(xì)胞是反映細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，而細(xì)胞免疫又是肺結(jié)核的主要免疫保護(hù)機(jī)制，故通過監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞指標(biāo)可反映機(jī)體免疫狀態(tài)及預(yù)測(cè)肺結(jié)核化療效果［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)及細(xì)胞比值均高于對(duì)照組，提示胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案可有效提高肺結(jié)核患者細(xì)胞免疫功能。

結(jié)核病免疫通常被認(rèn)為是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞參與，通過細(xì)胞因子傳遞信號(hào)完成的免疫反應(yīng)過程。IL-10屬于Th2型細(xì)胞因子，可抑制樹突狀細(xì)胞成熟，參與體液免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫耐受。IFN-γ屬于Th1型細(xì)胞因子，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，活化巨噬細(xì)胞，與結(jié)核病保護(hù)性免疫反應(yīng)有關(guān)。既往研究表明，肺結(jié)核患者IL-10水平升高，而IFN-γ水平降低，提示肺結(jié)核患者保護(hù)性免疫反應(yīng)減弱［15］。TGF-β1是一種免疫抑制劑，可抑制T淋巴細(xì)胞增殖及促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)。有研究表明，TGF-β1與結(jié)核病活動(dòng)性變化有關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清IL-10、TGF-β1水平低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平高于對(duì)照組，提示胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案能有效降低肺結(jié)核患者血清炎性因子水平。筆者推測(cè)胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案可能通過促進(jìn)IFN-γ上調(diào)及IL-10、TGF-β1下調(diào)而恢復(fù)機(jī)體Th1/Th2平衡，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案治療肺結(jié)核安全性較高。

綜上所述，胸腺五肽聯(lián)合含利福噴丁化療方案治療肺結(jié)核的臨床療效確切，能有效促進(jìn)病灶吸收及痰菌轉(zhuǎn)陰，改善細(xì)胞免疫功能，降低血清炎性因子水平，且安全性較高。但本研究為單中心研究且樣本量較小，研究結(jié)果結(jié)論仍需多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。