利伐沙班與華法林治療高齡（≥80歲）非瓣膜性心房顫動(dòng)患者臨床療效的對(duì)比研究

陳麗，宮玉霞，張秀林

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床常見的心律失常類型，可影響心房收縮功能，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生活質(zhì)量，且其發(fā)病率隨年齡增長而升高，其中＞75歲人群AF發(fā)病率高達(dá)10%［1］?？鼓委熓悄壳案纳艫F患者預(yù)后的有效手段，華法林是經(jīng)典抗凝藥物，可有效降低AF患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但采用華法林治療期間需及時(shí)監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），且其與很多食物和藥物同時(shí)服用會(huì)發(fā)生相互作用，故在臨床應(yīng)用受限［2］。國外有研究表明，利伐沙班、達(dá)比加群、依度沙班等新型口服抗凝藥（NOACs）可有效預(yù)防非瓣膜性AF患者發(fā)生腦卒中［3-4］。但目前有關(guān)NOACs治療高齡（≥80歲）AF患者的有效性和安全性的研究報(bào)道較少。本研究旨在比較華法林與利伐沙班治療高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80歲，性別不限；（2）CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分；（3）無抗凝治療禁忌證；（4）HAS-BLED評(píng)分＜3分；（5）入組前糖尿病、高血壓、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病控制良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前3個(gè)月內(nèi)有腦卒中病史、手術(shù)和嚴(yán)重創(chuàng)傷史者；（2）入組前使用過抗血小板藥物和非甾體類抗炎藥治療者；（3）有長期酗酒史者；（4）有深靜脈血栓、肺栓塞、風(fēng)濕性心臟病病史者；（5）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；（6）入組前1年內(nèi)有消化道出血史者；（7）對(duì)本研究所用藥物過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療依從性差者；（2）失訪者。

1.2 一般資料 選取2015年3月—2017年3月大連市第三人民醫(yī)院收治的高齡非瓣膜性AF患者86例，均符合《2014年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心律學(xué)會(huì)（HRS）心房顫動(dòng)患者管理指南》［5］中的非瓣膜性AF診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。兩組患者性別、年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分及AF類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)大連市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括胺碘酮、洋地黃類藥物、β-受體阻滯劑、普羅帕酮、穩(wěn)心顆粒、索他洛爾等藥物，以控制心室率、快速復(fù)律及維持竇性心律。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予華法林鈉片（芬蘭奧立安集團(tuán)生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20171095，生產(chǎn)批號(hào)：1734727、1766704）治療，初始劑量為2.5 mg/d，口服；治療3、6、9 d后均復(fù)查凝血功能指標(biāo)，并根據(jù)INR及時(shí)調(diào)整華法林用量，使INR維持在2.0～2.5。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者給予利伐沙班片（德國拜耳公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20140132，生產(chǎn)批號(hào)：BXHE31、BHXCU71）治療，10 mg/次，1次/d，口服；治療第3天清晨口服利伐沙班前檢測(cè)凝血功能，如凝血酶原時(shí)間（PT）超過參考范圍上限值2倍以上則提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，應(yīng)停止使用利伐沙班；需要注意的是內(nèi)生肌酐清除率（CCR）＜15 ml/min者不建議使用利伐沙班。兩組患者均連續(xù)治療12個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月凝血功能指標(biāo)（主要為PT和D-二聚體）和N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)PT、D-二聚體及NT-proBNP，試劑盒均購自希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測(cè)；（2）比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）［6］評(píng)分和日常生活能力量表（ADL）［7］評(píng)分，MMSE評(píng)分越高提示患者認(rèn)知功能越好，ADL評(píng)分越高提示患者日常生活能力越好。（3）觀察兩組患者治療期間血栓栓塞事件、出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能指標(biāo)和NT-proBNP 兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月PT、D-二聚體及NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分 兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 血栓栓塞事件 治療期間，對(duì)照組患者血栓栓塞事件發(fā)生率為20.9%，觀察組為9.3%；兩組患者治療期間血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.266，P＞0.05，見表4）。

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)和NT-proBNP比較（x±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function and NT-proBNP between the two groups before and after treatment

2.4 出血事件 治療期間，對(duì)照組患者發(fā)生出血性腦卒中1例，消化道出血5例，其他部位出血6例，出血事件發(fā)生率為27.9%；觀察組患者發(fā)生消化道出血2例，其他部位出血1例，出血事件發(fā)生率為7.0%。觀察組患者治療期間出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.54，P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間胃腸道不適、頭痛、眩暈、失眠、皮疹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表3 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分比較（x±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療期間血栓栓塞事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidences of thromboembolism events in the two groups during treatment

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidences of adverse reaction between the two groups during treatment

3 討論

《2014年AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者管理指南》［5］指出，未合并風(fēng)濕性左房室瓣病變及無機(jī)械或生物瓣膜置換術(shù)、左房室瓣成形術(shù)的情況下出現(xiàn)的AF定義為非瓣膜性AF。既往研究表明，瓣膜性AF與非瓣膜性AF血栓形成機(jī)制不同，故不同類型AF患者應(yīng)給予不同的抗凝策略［8］。目前，我國AF患者抗凝治療現(xiàn)狀并不令人滿意，僅＜3%的AF患者接受華法林治療，高齡AF患者由于基礎(chǔ)疾病較多、對(duì)藥物耐受性及服藥依從性較差等，故接受正規(guī)抗凝治療者更少，且NOACs的使用率較華法林更低［9］。因此，指導(dǎo)高齡非瓣膜性AF患者行正規(guī)抗凝治療具有重要臨床意義。

華法林屬于香豆素類抗凝劑，其對(duì)血液中存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ無抵抗作用，但可抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝臟合成，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓形成等作用，但其穩(wěn)定性較差，且與很多食物和藥物同時(shí)服用會(huì)發(fā)生相互影響［2］。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Ⅹa的NOACs，可中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶產(chǎn)生，具有穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的抗凝作用，且與食物和藥物相互作用較少。本研究旨在比較華法林與利伐沙班治療高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者的臨床療效。

PT是臨床抗凝治療的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可反映血漿中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性。D-二聚體可反映機(jī)體纖維蛋白溶解能力。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月PT和D-二聚體間無差異，提示利伐沙班對(duì)高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者凝血功能的影響與華法林相似。NT-proBNP是評(píng)估心功能的客觀標(biāo)志物，AF患者心室容量改變、心房壓力增大，導(dǎo)致NT-proBNP大量合成、釋放；另外，AF患者心房肌細(xì)胞易發(fā)生纖維化，促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放NT-proBNP，間接引發(fā)血栓栓塞，故監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平有利于篩查血栓。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月NT-proBNP水平間無差異，提示利伐沙班對(duì)高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者NT-proBNP的影響與華法林相似。

既往研究表明，與竇性心律相比，老年AF患者總體認(rèn)知功能下降［10］。AF導(dǎo)致心臟搏出量減少，引起大腦血流灌注及海馬區(qū)血流量減少，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，尤其是記憶功能［11］。既往研究表明，抗凝治療可降低AF患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善認(rèn)知功能，但華法林可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)［12-13］；此外，老年AF患者合并認(rèn)知障礙后可能影響抗凝治療方案的實(shí)施，從而增加腦損傷發(fā)生率［14］。也有研究表明，抗凝治療對(duì)AF患者認(rèn)知障礙改善無明顯影響［15-16］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分間無差異，提示利伐沙班對(duì)高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者認(rèn)知功能、日常生活能力的影響與華法林相似。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間血栓栓塞事件、不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，但觀察組患者治療期間出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，提示利伐沙班對(duì)高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者血栓栓塞事件的預(yù)防作用、用藥安全性與華法林相似，但利伐沙班可更有效地減少出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利伐沙班對(duì)高齡（≥80歲）非瓣膜性AF患者凝血功能、NT-proBNP、認(rèn)知功能、日常生活能力的影響及對(duì)血栓栓塞事件的預(yù)防作用、用藥安全性與華法林相似，但利伐沙班可更有效地減少出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，與華法林相比，利伐沙班經(jīng)濟(jì)成本較高且無出血解毒劑，故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況合理選擇抗凝藥物。