肺癌并惡性胸腔積液患者血清和胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平變化及其對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值研究

陸沈棟，盛澤波

腫瘤標(biāo)志物是指僅存在于腫瘤組織或腫瘤組織中含量遠(yuǎn)超正常組織的一類生化物質(zhì)，是腫瘤診斷、分類及預(yù)后評(píng)估的重要參考指標(biāo)［1］。目前，臨床發(fā)現(xiàn)的與肺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物主要包括細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）4種，檢測(cè)上述4種腫瘤標(biāo)志物血清水平有助于了解肺癌發(fā)生發(fā)展情況［2］。中晚期肺癌患者多伴有惡性胸腔積液，因此除檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平外，還可通過(guò)檢測(cè)胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平而客觀評(píng)價(jià)腫瘤情況，但其具體臨床意義尚缺乏全面、系統(tǒng)的研究［3］。本研究旨在分析肺癌并惡性胸腔積液患者血清和胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平變化及其對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年2月—2017年12月蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院收治的肺癌并惡性胸腔積液患者34例作為試驗(yàn)組，均經(jīng)支氣管鏡活檢、肺穿刺活檢、超聲支氣管鏡下淋巴結(jié)穿刺活檢、胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查等明確診斷，符合2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）頒布的肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且第八版國(guó)際肺癌TNM分期均為Ⅳ期［4］，其中非小細(xì)胞腺癌15例、非小細(xì)胞鱗癌12例、小細(xì)胞肺癌7例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已行放化療或免疫治療者；（2）未行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)或CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag檢測(cè)結(jié)果不完整者；（3）伴肝腎功能及心電圖明顯異常者。

以性別、年齡為匹配條件，按照1∶1比例選取同期蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院收治的良性胸腔積液患者34例作為對(duì)照組，均經(jīng)X線檢查或B超檢查證實(shí)胸腔積液，其中胸膜炎4例、肺炎19例，均行胸部X線、CT檢查

發(fā)現(xiàn)炎性病灶且抗生素治療有效，或胸腔積液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；肺結(jié)核11例，均有發(fā)熱、胸痛等肺結(jié)核癥狀，采用規(guī)律抗結(jié)核治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕、風(fēng)濕、肺癌以外的其他腫瘤、病毒、心力衰竭等所導(dǎo)致的胸腔積液。對(duì)照組中男23例，女11例；年齡40～81歲，平均年齡（58.7±10.6）歲。試驗(yàn)組中男21例，女13例；年齡46～82歲，平均年齡（61.8±7.1）歲。兩組患者性別（χ2=0.218，P=0.641）、年齡（t=1.606，P=0.111）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者針對(duì)原發(fā)病給予對(duì)癥治療及胸腔積液引流，7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4～6個(gè)療程。試驗(yàn)組患者給予化療及胸腔積液引流，化療方案具體如下：10例患者采用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）500 mg/m2+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812）30～60 mg/m2靜脈滴注，1次/d；7例患者采用依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025583）60～100 mg/m2+順鉑30～60 mg/m2靜脈滴注，1次/d；5例患者單用培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，1次/d；5例患者采用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105）1 000 mg/m2（1次/周）+順鉑30～60 mg/m2（1次/d）；4例患者采用多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543）75 mg/m2+順鉑30～60 mg/m2靜脈滴注，1次/d；3例患者采用長(zhǎng)春瑞濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990278）25～30 mg/m2+ 順鉑 30～60 mg/m2靜脈滴注。試驗(yàn)組患者均連續(xù)治療4～6個(gè)化療周期。

1.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法 （1）對(duì)照組患者于入院第2天、試驗(yàn)組患者于化療前1 d于超聲定位、無(wú)菌條件下行胸腔穿刺置管術(shù)，抽取胸腔積液10 ml，4 000 r/min離心10 min（離心半徑17.45 cm）后取上清液，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)檢測(cè)CEA、SCC-Ag水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CYFRA21-1、NSE水平。惡性胸腔積液判定標(biāo)準(zhǔn)：CYFRA21-1＞3.3 μg/L，CEA＞5.0 μg/L，NSE＞17.0 μg/L，SCC-Ag＞1.5 μg/L。（2）對(duì)照組患者于入院第2天、試驗(yàn)組患者于化療前1 d及化療后抽取清晨空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑17.45 cm），檢測(cè)血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平，檢測(cè)方法同胸腔積液檢測(cè)方法。所有腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)采用同一套檢測(cè)儀器，試劑盒來(lái)源于同一廠家。

1.4 觀察指標(biāo) （1）試驗(yàn)組患者化療效果：參照世界衛(wèi)生組織癌性滲出液療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5］，以胸腔積液完全吸收，呼吸困難、胸痛等癥狀完全消失或明顯緩解為完全緩解（CR）；胸腔積液較治療前減少＞50%，臨床癥狀明顯改善且持續(xù)時(shí)間＞ 4周為部分緩解（PR）；胸腔積液較治療前增加＞25%為疾病進(jìn)展（PD）；介入PR與PD之間、胸腔積液較治療前減少＜50%或增加≤25%為疾病穩(wěn)定（SD）；CR、PR歸為化療有效，SD、PD歸為化療失敗。（2）比較兩組患者治療前血清和胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平。（3）比較試驗(yàn)組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平。（4）比較試驗(yàn)組不同化療效果患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)治療前胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值，曲線下面積＜0.7提示鑒別診斷價(jià)值較低、0.7～0.9提示鑒別診斷價(jià)值為中等、＞0.9提示鑒別診斷價(jià)值較高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組患者化療效果 試驗(yàn)組患者中CR 13例，PR 10例，SD 5例，PD 6例；化療有效23例，化療失敗11例。

2.2 兩組患者治療前血清、胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平比較 試驗(yàn)組患者治療前血清、胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表 1～2）。

2.3 治療前胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，治療前胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平鑒別診斷良惡性胸腔積液的曲線面積分別為0.881、0.963、0.910、0.926，見(jiàn)圖1、表3。

2.4 試驗(yàn)組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較試驗(yàn)組患者化療后血清CYFRA21-1、CEA、NSE、

SCC-Ag水平低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 試驗(yàn)組不同化療效果患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 化療有效患者血清CYFRA21-1、CEA、NSE、

SCC-Ag水平低于化療失敗患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

組別 例數(shù) CYFRA21-1 CEA NSE SCC-Ag

表1 兩組患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（x±s，μg/L）Table 1 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups before treatment

表2 兩組患者治療前胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平比較（x±s，μg/L）Table 2 Comparison of pleural effusion tumor markers levels between the two groups before treatment

圖1 治療前胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)良惡性胸腔積液鑒別診斷價(jià)值的ROC曲線Figure 1 ROC curve for differential diagnostic value of pleural effusion tumor markers levels before treatment between benign and malignant pleural effusion

表3 治療前胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值Table 3 Differential diagnostic value of pleural effusion tumor markers levels before treatment between benign and malignant pleural effusion

表4 試驗(yàn)組化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（x± s，μg/L，n=34）Table 4 Comparison of serum tumor markers levels before and after chemotherapy in test group

表5 不同化療效果患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（x±s，μg/L）Table 5 Comparison of serum tumor markers level in patients with different curative effect of chemotherapy

3 討論

血 清 CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水 平 是臨床診斷和鑒別診斷肺癌的常用腫瘤標(biāo)志物，其中CYFRA21-1是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一類中間絲狀物，肺癌患者細(xì)胞CYFRA21-1釋放增多并在細(xì)胞凋亡或經(jīng)蛋白酶降解后進(jìn)入血液，繼而導(dǎo)致血清CYFRA21-1水平升高［6］；CEA是位于癌細(xì)胞表面的1種糖蛋白，30%～80%的肺癌患者出現(xiàn)血清CEA水平升高，尤其以肺腺癌患者升高最明顯，可作為診斷肺癌的參考指標(biāo)［7］；NSE是神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酸性蛋白酶，是目前臨床診斷小細(xì)胞肺癌的重要腫瘤標(biāo)志物之一，對(duì)肺癌與肺部良性病變具有較高的鑒別診斷價(jià)值；SCC-Ag是1種糖蛋白，診斷肺鱗癌的靈敏度及特異度較高［8］。因此，聯(lián)合檢測(cè)血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCCAg水平基本可以診斷各類型肺癌。

惡性胸腔積液是肺癌常見(jiàn)并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌患者惡性胸腔積液發(fā)生率為15%～50%，且晚期肺癌患者惡性胸腔積液發(fā)生率較高［9-10］。近年研究指出，部分腫瘤標(biāo)志物由于分子量較大而不易進(jìn)入血液循環(huán)，但其在胸腔積液中的表達(dá)較血清中的表達(dá)更早、更明顯，且胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平診斷肺癌的靈敏度、特異度要高于血清腫瘤標(biāo)志物水平［11］，因此，對(duì)于懷疑惡性胸腔積液者在常規(guī)血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療前血清、胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平高于對(duì)照組，表明肺癌并惡性胸腔積液患者血清和胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平升高，與張凌波等［12］研究結(jié)果相符；進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，治療前胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平鑒別診斷良惡性胸腔積液的曲線下面積分別為0.881、0.963、0.910、0.926，表明治療前胸腔積液CEA、NSE、SCC-Ag水平對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值較高，臨床懷疑惡性胸腔積液患者應(yīng)盡早行胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)，以早期明確診斷。

多數(shù)肺癌并惡性胸腔積液患者已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，常采用化療、胸腔灌注治療等，其目的在于盡可能地延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量［13-14］。本研究試驗(yàn)組中部分患者經(jīng)化療后胸腔積液明顯排出或自行吸收，而鑒于醫(yī)療成本及患者要求，本研究未再檢測(cè)化療后胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平，僅檢測(cè)了化療后血清腫瘤標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者化療后血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平低于化療前，且化療有效患者血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCCAg水平低于化療失敗患者，提示血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平可用于評(píng)估肺癌并惡性胸腔積液患者近期化療效果，與王飛等［15］研究結(jié)果一致。

綜上所述，肺癌并惡性胸腔積液患者血清和胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平升高，治療前胸腔積液CEA、NSE、SCC-Ag水平對(duì)良惡性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值較高，且血清CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平可用于評(píng)估肺癌并惡性胸腔積液患者近期化療效果；但本研究樣本量小且未系統(tǒng)檢測(cè)其他腫瘤標(biāo)志物，肺癌患者血清和胸腔積液CYFRA21-1、CEA、NSE、SCC-Ag水平變化及其臨床意義還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、深入研究。

作者貢獻(xiàn)：陸沈棟進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集與整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；盛澤波進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。