重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對卒中后抑郁癥患者治療效果觀察

朱寧，趙偉麗，朱洪山，劉海朋，李晶

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)康復科，河南 鄭州 450014)

卒中后抑郁癥(PSD)為腦卒中多發(fā)并發(fā)癥類型，其發(fā)病率約為25%～75%，患者多伴有乏力、疲倦、自卑、自責、判斷能力及注意力降低、睡眠過多或失眠、沉默寡言、悲傷及哭泣等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)自殺念頭，對其家庭及社會均造成了極大負擔[1-2]。同時，PSD不僅會對患者神經(jīng)功能恢復產(chǎn)生不利影響，且會在不同程度上增加軀體疾病發(fā)生風險及治療難度，因此如何對其進行有效治療成為當前研究熱點。目前，臨床用于PSD治療的措施包括電休克、針刺療法、音樂療法及藥物治療等，其中藥物治療可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但不良反應發(fā)生風險較高，對患者治療依從性產(chǎn)生了不利影響，導致整體療效不佳[3-4]。因此，臨床將PSD治療研究重點轉(zhuǎn)向非藥物治療，重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)為近些年得到推廣應用的神經(jīng)刺激技術，具有無創(chuàng)性及無痛性等優(yōu)勢，其主要利用刺激大腦皮質(zhì)可造成遠隔部或局部神經(jīng)元興奮性變化，以此抑制或興奮大腦皮質(zhì)功能，已逐漸成為神經(jīng)精神類疾病重要治療措施。Slotema[5]及黎燕等[6]均指出，rTMS在情感障礙、帕金森病運動功能障礙等中均可產(chǎn)生良好效果。而鹽酸帕羅西汀為臨床治療抑郁癥常用藥物，本研究選取我院68例PSD患者進行分組研究，旨在探討rTMS聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對其HAMD評分及血清神經(jīng)肽Y(NPY)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平變化的影響,報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月至2017年2月鄭州大學第二附屬醫(yī)院68例PSD患者，納入標準：(1)經(jīng)MRI、CT等檢查確診為腦卒中，且HAMD分值>20分；(2)無交流障礙，可清楚表達主觀感受；(3)知曉本研究干預方案，簽署同意書。排除標準：(1)存在精神障礙家族史及病史者；(2)存在認知功能障礙者；(3)存在癲癇病史者；(4)體內(nèi)存在金屬植入物者；(5)過敏體質(zhì)及對研究藥物具有過敏史者；(6)并發(fā)腎肝功能障礙者。隨機數(shù)字表法分為對照組34例與觀察組34例。對照組男22例，女12例；年齡范圍為39～71歲，年齡(55.04±12.17)歲；病程范圍為1.3～5.3個月，病程(3.32±1.41)個月。觀察組男19例，女15例；年齡范圍為36～73歲，年齡(54.79±11.96)歲；病程范圍為1.1～5.6個月，病程(3.24±1.35)個月。兩組病程、年齡、性別等均衡可比(P>0.05)，且本研究經(jīng)鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2方法

1.2.1對照組 采用鹽酸帕羅西汀(北京萬生藥業(yè)有限責任公司，生產(chǎn)批號31501004)，口服每次20 mg，每天1次。

1.2.2觀察組 采用鹽酸帕羅西汀+rTMS，鹽酸帕羅西汀用量、用法同對照組；rTMS治療設備選取CCY-IA型rTMS儀(武漢依瑞德公司)，取半臥位或臥位，緊閉雙眼，磁刺激線圈對準左側背外側前額葉，與頭皮切面間隔0.5 cm左右，強度為80%運動閾值(MT)，頻率為5 Hz，各序列50個脈沖，每序列間隔5 s，每次包括30個序列，共28 min，每天1次，每周5次，間隔2周對MT進行1次測定，并對其治療強度予以調(diào)整。兩組均持續(xù)治療2個月。

1.3觀察指標(1)統(tǒng)計兩組治療前及治療結束后抑郁評分，分別依據(jù)MARDS量表、HAMD量表、SDS量表予以評估，分值越高抑郁程度越嚴重，并依據(jù)HAMD分值變化評估兩組臨床療效，治愈：HAMD分值降低>75%，顯效：HAMD分值降低50%～74%，有效：HAMD分值降低25%～49%，無效：HAMD分值降低不足25%，總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%[7]。(2)抽取兩組入院時及治療結束后4 mL空腹靜脈血，離心取上清液，以放射免疫法測定NPY、CRF水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清BDNF水平，試劑盒均購于上?？菩派锟萍加邢薰?。(3)統(tǒng)計對比兩組不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1治療前后兩組HAMD、MARDS及SDS分值比較兩組治療前MARDS及HAMD、SDS分值間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后MARDS及HAMD、SDS分值較治療前降低，且觀察組較對照組低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組HAMD、MARDS及SDS分值比較/(分，

2.2兩組臨床療效比較兩組臨床療效相比，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.995，P=0.003)，且觀察組治療有效率(94.12%)較對照組(64.71%)高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.663，P=0.008)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較/例(%)

2.3治療前后兩組血清NPY、CRF及BDNF水平比較兩組治療前血清CRF及NPY、BDNF水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后血清CRF水平較治療前降低，NPY及BDNF水平較治療前增高，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清NPY、CRF及BDNF水平比較

2.4兩組不良反應發(fā)生率比較觀察組不良反應總發(fā)生率(14.71%)與對照組(8.82%)相比，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.142，P=0.707)。見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生率比較/例(%)

3 討論

PSD為腦卒中嚴重并發(fā)癥類型，對患者身心健康及疾病良好轉(zhuǎn)歸均產(chǎn)生了不利影響。針對PSD患者，臨床多通過三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥物進行治療，但其不良反應發(fā)生率較高，導致其臨床應用范圍存在明顯局限性[8]。而鹽酸帕羅西汀可對突觸前神經(jīng)元再攝取5-羥色胺(5-HT)產(chǎn)生抑制作用，以此降低突觸間隙內(nèi)5-HT含量，具有起效快及藥效持續(xù)時間長等優(yōu)勢。同時，另有相關研究證實，鹽酸帕羅西汀在同類藥物中具有良好選擇性，其對去甲腎上腺素、組胺及多巴胺等受體親和力較低，因此不良反應發(fā)生風險較小[9-10]。

rTMS為近些年臨床用于改善大腦皮層功能的一種新型技術，其所應用的磁信號可無衰減穿透顱骨對腦神經(jīng)產(chǎn)生刺激性作用，孫佳[11]及李克嬌[12]研究表明，rTMS可通過脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，利用感應電流對神經(jīng)細胞動作電位產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，并引發(fā)遠處或皮質(zhì)局部神經(jīng)元興奮性變化，激發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡重構，進而對神經(jīng)祖細胞及神經(jīng)干細胞分化及增殖產(chǎn)生刺激性作用，可有效緩解抑郁程度。本研究結果顯示，治療后觀察組HAMD、MARDS及SDS分值及臨床療效優(yōu)于對照組，表明在鹽酸帕羅西汀治療基礎上，采用rTMS對患者實施治療，可更有效緩解其抑郁程度，提高治療效果。分析rTMS可對PSD產(chǎn)生良好作用的機制可能在于：rTMS可對左右大腦皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生一定調(diào)節(jié)作用，進而增加紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺生成量，增加乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素及5-HT表達水平，提高代謝水平，擴張腦血管并增大腦局部血流量。同時，rTMS可對區(qū)域腦血流和新陳代謝產(chǎn)生一定影響，于缺血狀態(tài)下向腦組織提供長時程保護，以此防止腦缺血發(fā)作引發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)死亡，且能對腦部神經(jīng)遞質(zhì)表達予以調(diào)節(jié)，以此改善臨床療效。劉曉偉、徐清[13]及Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可導致局部灰質(zhì)血流計量依賴性改變及皮質(zhì)代謝改變，并推測rTMS可于PSD臨床治療中改變腦組織區(qū)域血流量，進而改善神經(jīng)可塑性蛋白質(zhì)代謝，對神經(jīng)組織產(chǎn)生保護作用，調(diào)整腦神經(jīng)遞質(zhì)分布，恢復神經(jīng)功能。

BDNF為機體中含量最多的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在維持神經(jīng)細胞生存及增強突觸可塑性等中具有重要作用，且其參與了神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元生長發(fā)育及生存、分化過程，本研究中，治療后觀察組血清BDNF含量較治療增高，且優(yōu)于對照組，與袁嬌等[15]研究結果具有一致性，分析其原因在于rTMS可提高下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，增加BDNF分泌量，且能激活細胞中轉(zhuǎn)導通路，提高cAMP反應元件結合蛋白表達，進而上調(diào)BDNF和其特異性受體酪氨酸激酶受體β含量。而NPY為臨床常見多肽物質(zhì)，包含36個氨基酸殘基，其表達水平和抑郁程度存在明顯相關性，并且其含量異常變化在抑郁癥發(fā)生及進展中具有重要作用，盧偉明[16]研究指出，采取選擇性5-HT再攝取抑制劑進行治療后，血清NPY含量降低可得到逆轉(zhuǎn)。此外，機體下丘腦-垂體-腎上腺軸可通過影響血壓及中間代謝而平衡機體器官對應激反應活動，而CRF在該活動中具有重要作用[17]。因此本研究結果中，治療后觀察組血清NPY水平較對照組高、CRF水平較對照組低可充分證實，rTMS與鹽酸帕羅西汀聯(lián)合干預方案可更有效抑制抑郁進展，緩解抑郁癥狀，對改善臨床療效具有積極意義。另從本研究結果可知，兩組不良反應發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義，提示該聯(lián)合治療方案不僅可取得良好效果，且安全性較高。

綜上所述，聯(lián)合采用鹽酸帕羅西汀及rTMS治療卒中后抑郁癥效果顯著，可有效改善血清NPY、BDNF、CRF水平，降低HAMD評分，減輕患者抑郁程度，提高治療效果，且不會增加不良反應發(fā)生風險，具有安全性。