肝硬化門靜脈高壓形成機(jī)制及TIPS治療新進(jìn)展

趙艷玲 郭應(yīng)興 馬存凱 馬俊

【摘要】肝硬化是由多種原因引起的，以肝組織彌漫纖維化、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病，臨床以門靜脈高壓和肝功能減退為特征，常并發(fā)消化道出血、肝性腦病等；消化道出血是門靜脈高壓癥最主要的并發(fā)癥，是肝硬化門靜脈高壓患者死亡的主要原因。TIPS（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)，transjugular intrahepatic portosystemic shunt）能積極預(yù)防上消化道出血，減少患者出血的風(fēng)險(xiǎn)、提高生存率、改善預(yù)后有重要意義。本文對(duì)肝硬化門靜脈高壓形成機(jī)制及TIPS治療新進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；門靜脈高壓；介入治療

【中圖分類號(hào)】R657.3+4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2018.30..02

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）常導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾大、脾功能亢進(jìn)、肝腎綜合征等，被認(rèn)為是繼病因之后的推動(dòng)肝功能減退的重要病理生理環(huán)節(jié)，是肝硬化的主要死因之一。但隨著醫(yī)療水平不斷發(fā)展，肝硬化門靜脈高壓的治療已由傳統(tǒng)的開(kāi)腹賁門周圍血管離斷術(shù)及脾臟切除術(shù)，已轉(zhuǎn)向微創(chuàng)的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架置入術(shù)及部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)，使患者損傷最小，且能良好的治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥。

1 門靜脈高壓形成的機(jī)制

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）因其病因復(fù)雜，致病因素較多，形成機(jī)制尚不明確，但根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及報(bào)道，目前公認(rèn)的主要有三大學(xué)說(shuō)，即“后向血流學(xué)說(shuō)（backward flow theory）”、“前向血流學(xué)說(shuō)（forward flow theory）”和“液遞物質(zhì)學(xué)說(shuō)（humoral mechanism theory）”[1]。

1.1 后向血流學(xué)說(shuō)

肝竇是相鄰肝板之間的腔隙，是肝小葉內(nèi)血液流通的管道，因肝竇的通透性較大，利于肝細(xì)胞與血流之間進(jìn)行物質(zhì)交換，且肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間有一狹窄間隙，稱竇周間隙（Disse腔），是肝細(xì)胞與血漿之間進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，當(dāng)炎癥等致病因素長(zhǎng)期刺激下，肝細(xì)胞變性、壞死及纖維組織增生，正常的肝小葉被假小葉所取代，肝內(nèi)結(jié)締組織廣泛增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，且假小葉壓迫小葉下靜脈使肝竇內(nèi)血液流出受阻，并肝內(nèi)肝動(dòng)脈小分支與門靜脈小分支形成異常吻合支[2]，這些竇前性、竇中性、竇后性的原因，使門靜脈血液回流受阻，從而加重門靜脈系統(tǒng)壓力，促進(jìn)門靜脈高壓的形成[3]。

1.2 前向血流學(xué)說(shuō)

門靜脈由脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合而成，當(dāng)持續(xù)性門靜脈高壓時(shí)，脾靜脈壓力增高，繼而引起脾靜脈增寬，機(jī)體代償性脾功能亢進(jìn)，臨床主要表現(xiàn)為血三系降低（即白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低），為暫時(shí)性緩解門靜脈壓力，使平時(shí)閉合的門-腔系統(tǒng)間的交通支重新開(kāi)放，與腔靜脈系統(tǒng)之間形成側(cè)枝循環(huán)，使門靜脈血流入腔靜脈，最后回流至心臟，隨著肝硬化病情不斷的進(jìn)展，門靜脈壓力持續(xù)增高，使血容量增加、外周動(dòng)脈擴(kuò)張，在二者的作用下，啟動(dòng)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，而其是門靜脈高壓持續(xù)的關(guān)鍵[4-5]。

1.3 液遞物質(zhì)學(xué)說(shuō)

近年來(lái)隨著醫(yī)療水平不斷提高，不少專家及學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)肝硬化失代償期時(shí)，肝功能減低，肝臟對(duì)某些調(diào)節(jié)血管收縮及舒張因子的滅活功能減低，并且隨著側(cè)枝循環(huán)的建立，部分因子隨側(cè)枝循環(huán)無(wú)法進(jìn)入肝臟滅活，引起正常血管收縮和舒張之間的生理平衡被打破，而這部分無(wú)法滅活的液遞物質(zhì)因子在體內(nèi)不斷增多，導(dǎo)致全身及內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)的改變[6]。

1.3.1 NO、ET對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

正常情況下，肝星形細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）緊貼著內(nèi)皮細(xì)胞（sinusoildal endothelial cells，SEC），HSC的收縮功能調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)循環(huán)，從而影響肝臟的血流分布及門靜脈的壓力。目前已知NO是擴(kuò)血管最強(qiáng)的因子，而ET-1是收縮血管最強(qiáng)的因子，二者對(duì)肝臟血液循環(huán)發(fā)揮著重要作用[7]。當(dāng)肝臟受損后，肝竇內(nèi)Kuffer細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，使肝星形細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，星形細(xì)胞通過(guò)自分泌，和/或旁分泌的形式產(chǎn)生一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素（ET-1）。研究表明，由于肝硬化患者體內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase，eNOS）激活，NO的釋放增多，引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，致門靜脈血流增多，從而參與了高動(dòng)力循環(huán)的形成。ET-1可使肝血竇收縮，使肝血竇變狹窄，并且肝硬化時(shí)，肝臟對(duì)ET-1的滅活能力降低，ET-1過(guò)度產(chǎn)生，促使HSC進(jìn)一步活化，使HSC內(nèi)蛋白合成增加收縮能力增強(qiáng)，并且膠原纖維合成增加，大量沉積于竇周間隙，形成肝纖維化，肝內(nèi)血流受阻，阻力增高，加重門靜脈壓力[8-10]。

1.3.2 VEGF對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

VEGF是促血管生成的重要因子。作為體內(nèi)最大的代謝性器官，肝臟組織對(duì)低氧、缺血十分敏感。研究表明，HIF-1作為低氧敏感轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[11]，在低氧狀態(tài)下，PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路激活[12]，HIF-1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)更多血管生成因子的表達(dá)，參與新生血管的形成，而VEGF作為重要的靶基因，也參與新生血管的形成[13]。因肝內(nèi)血管功能及結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)，機(jī)體為改善自身細(xì)胞組織的缺氧狀態(tài)，就會(huì)通過(guò)血管生成而改善。另門靜脈高壓時(shí)，使胃腸道、脾臟等臟器血液流出受阻，繼而HIF刺激側(cè)枝循環(huán)血管生成并開(kāi)放[14]，促進(jìn)內(nèi)臟高阻力循環(huán)形成，持續(xù)或加劇門靜脈壓力。

隨著醫(yī)療水平的不斷被進(jìn)展，人們對(duì)肝硬化門靜脈高壓的形成的機(jī)制，從組織學(xué)到細(xì)胞學(xué)的認(rèn)識(shí)，直到今天分子水平的認(rèn)識(shí)，使我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)更加深入、全面，但各種血管因子之間的聯(lián)系及相互作用，錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)于其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制及信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)致PHT的過(guò)程，需要更深一步的研究及探討。

2 Tips治療門靜脈高壓的進(jìn)展

食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，出血率及死亡率高，嚴(yán)重危及患者生命。自1990年德國(guó)Richter 等報(bào)道經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS），可建立有效的門體分流道，降低門靜脈壓力，同時(shí)栓塞曲張靜脈，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于藥物及內(nèi)鏡下治療上消化道出血無(wú)效的患者，可作為首選治療。并且TIPS對(duì)于PHT引起的頑固性腹水、脾功能亢進(jìn)、門脈高壓性胃病、肝性胸水等并發(fā)癥的治療均有良好的效果。既往TIPS術(shù)后所致血管支架狹窄、支架狹窄后再出血、肝性腦病等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，但隨著近年來(lái)隨著TIPS技術(shù)不斷的提升，材料不斷的改進(jìn)，有效減少這些并發(fā)癥的發(fā)生率，使該技術(shù)在PHT中的應(yīng)用在臨床中得到廣泛的應(yīng)用。

2.1 確定肝靜脈、門靜脈系統(tǒng)空間關(guān)系

TIPS技術(shù)成功與否，主要取決于肝靜脈的分支與門靜脈之間的空間關(guān)系，選擇最佳的穿刺角度，建立良好的分流道，可避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。肝硬化門靜脈高壓患者，因肝硬化導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)節(jié)再生，肝靜脈走形異常，并肝門部或肝內(nèi)門靜脈分支部分或完全阻塞后，門靜脈海綿樣變，或因肝臟萎縮，使門靜脈分叉上移，或因大量腹水肝臟位置改變等多種因素，使肝門靜脈系統(tǒng)空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，都會(huì)影響穿刺的定位及分流道的建立。因此術(shù)前行相關(guān)影像學(xué)檢查，可清楚了解肝臟形態(tài)及肝門靜脈的空間關(guān)系及二者的血管情況等，良好的術(shù)前準(zhǔn)備，是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵之一。常規(guī)行多普勒超聲技術(shù)（doppler ultrasound，DUS），可明確肝臟的形態(tài)、大小，了解門靜脈的管徑、血流速度、門靜脈是否有血栓形成、肝靜脈的通常情況、管徑大小等，并且顯示門靜脈與肝靜脈的走形及空間位置，但由于操作者的技術(shù)水平及患者胃腸道積氣等因素，對(duì)判斷準(zhǔn)確的位置關(guān)系有一定的影響[15]；而CT血管成像（CT angiography，CTA），通過(guò)平掃及增強(qiáng)掃描，并且通過(guò)軟件重建，獲取血管三維成像，更能準(zhǔn)確的反應(yīng)肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈之間的空間關(guān)系，并且還可以清晰的顯現(xiàn)門靜脈側(cè)枝循環(huán)的狀況、并且為分流道的建立及曲張靜脈的栓塞提供詳細(xì)的解剖信息[16]；而隨著影像技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)有學(xué)者通過(guò)實(shí)時(shí)三維超聲（RT3D-US）行肝內(nèi)血管成像，為TIPS的穿刺點(diǎn)以及分流道的建立提供影像學(xué)依據(jù)，并且已在臨床中開(kāi)始應(yīng)用[17]；并有學(xué)者通過(guò)三維路圖引導(dǎo)TIPS，該技術(shù)主要通過(guò)血管造影對(duì)靶血管進(jìn)行重建，并且獲得三維血管圖像，后對(duì)三維圖像進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，選擇合適的角度，建立分流道[18]。總之隨著影像技術(shù)不斷發(fā)展，越來(lái)越多的技術(shù)會(huì)為術(shù)前評(píng)估肝門靜脈系統(tǒng)空間關(guān)系提供依據(jù)，使穿刺成功率越來(lái)越高，患者在穿刺過(guò)程中損傷最小，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率越低的趨勢(shì)發(fā)展。

2.2 肝門靜脈的穿刺與分流道的建立

從穿刺的角度上來(lái)說(shuō)，肝靜脈穿刺門靜脈右支更為容易些，但結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，門靜脈左支更有優(yōu)勢(shì)。門靜脈最主要的兩大屬支是脾靜脈及腸系膜上靜脈，脾靜脈吸收脾動(dòng)脈分布區(qū)域的靜脈血外，還收集腸系膜下靜脈血，而腸系膜上靜脈收集十二指腸至結(jié)腸左曲之間腸管的血。而從門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，來(lái)自腸系膜上靜脈和脾靜脈的血在門靜脈匯合后未充分混勻，腸系膜上靜脈的血進(jìn)入門靜脈右支，脾靜脈的血進(jìn)入門靜脈的左支，由此可見(jiàn)，如若行右支穿刺，術(shù)后肝性腦病、肝性脊髓病的發(fā)生率高[19]；另從解剖角度上來(lái)說(shuō)，門靜脈由其屬支匯合后，其走形式斜向右上，也就是說(shuō)門靜脈在肝內(nèi)的主要兩大分支右支走形有一定的角度，而左支的走形較為順直，如行右支穿刺道的建立，分流道曲折，狹窄段形成血栓或分流道阻塞等；并且從肝臟的供血來(lái)講，門靜脈左支占80%，分流道建立后肝臟組織缺血，肝功能受損較大，由此綜上所述，肝門靜脈的穿刺以左支更好[20]。而不少學(xué)者提出新的手術(shù)方式，經(jīng)皮經(jīng)肝門-腔靜脈分流術(shù)（percutaneous transhepatic portacaval shunt，PTPS），其是傳統(tǒng)TIPS的逆過(guò)程，由門靜脈左支直接穿刺肝段下腔靜脈，該術(shù)式的主要優(yōu)勢(shì)就是避免誤穿肝外靜脈引起出血，且術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率低。

3 小 結(jié)

綜上所述，對(duì)于PHT形成最主要的機(jī)制就是門靜脈血流動(dòng)力學(xué)的改變，而防治PHT的關(guān)鍵就是明確導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變的具體原因，因此進(jìn)一步深入研究各種血管因子之間的相互作用，及引起的相關(guān)組織學(xué)上的改變，對(duì)PHT的診治具有重大意義；而對(duì)于PHT的治療首選TIPS，而TIPS技術(shù)不斷的改進(jìn)與提升、輔助穿刺技術(shù)不斷的完善、并且使用材料不斷的更新，TIPS治療PTH所致的上消化道出血、頑固性腹水等并發(fā)癥，且術(shù)后肝性腦病等并發(fā)癥的治療，會(huì)得到越好的改善，使更多患者從中受益。

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本文編輯：趙小龍