抗真菌藥物肝毒性及相關(guān)臨床檢驗(yàn)

張振宇 張燕娟 王姣嬌 王文玉 李海波

近年來(lái)隨著抗生素、激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，器官移植和介入治療等先進(jìn)診療技術(shù)的發(fā)展，以及艾滋病的流行，腫瘤放化療的影響，使得真菌感染的發(fā)生頻率不斷增加[1-2]。美國(guó)國(guó)家醫(yī)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)中心（NNIS）資料顯示，美國(guó)2004年真菌感染率為20世紀(jì)90年代的2.4倍，與之相應(yīng)的是抗真菌藥物使用也越來(lái)越多。

在抗真菌藥的臨床使用過(guò)程中，可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性、骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等?？拐婢幹赂螕p傷（Drug Induced Liver Injury，DILI）有多種形式，從無(wú)癥狀的肝功能異常到潛在的致命性爆發(fā)性肝衰竭，甚至死亡，這極大地限制了抗真菌藥的臨床應(yīng)用。在抗真菌藥物的使用過(guò)程中，為減少肝毒性的發(fā)生及加重，在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，對(duì)相關(guān)的生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無(wú)肝功能異?！，F(xiàn)收集了美國(guó)在售抗真菌藥物的說(shuō)明書(shū)，分析其中肝毒性以及相關(guān)的臨床檢驗(yàn)內(nèi)容，為該類藥物的研發(fā)以及臨床使用提供有用的信息。

1 材料與方法

從https：//www.drugs.com網(wǎng)站檢索獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)并在售的抗真菌藥物名稱（截至2017年7月20日），并從美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)官方網(wǎng)站DailyMed（http：//dailymed.nlm.nih.gov）中下載每個(gè)抗真菌藥的說(shuō)明書(shū)，建立美國(guó)在售抗真菌藥物說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)于源于不同廠家的同一化合物，以及同一化合物的不同劑型與使用途徑，或同一藥物說(shuō)明書(shū)的不同頒布日期，以最新的說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。

利用Adobe Reader Professional中的高級(jí)檢索功能，用藥物性肝損傷及臨床檢驗(yàn)相關(guān)單詞的詞根進(jìn)行手工檢索，以全面獲取抗真菌藥物肝損傷以及相關(guān)臨床檢驗(yàn)的內(nèi)容。其中，藥物性肝損傷的詞根包括：liver、enzyme、hepati、transminase、aminotransferase、billru、jaundice、steatosis等；臨床檢驗(yàn)相關(guān)詞根包括：laborator、test、assay、analy、determin等。每個(gè)詞根均可涵蓋多個(gè)單詞，如檢索analy，就可以查找到analyses，analyzed，analysis，analysis，analyst，analytical等。用詞根檢索，可以最大限度地覆蓋潛在的有關(guān)藥物性肝損傷以及臨床檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容。本文前兩名作者獨(dú)立判斷相關(guān)內(nèi)容是否納入后續(xù)研究，對(duì)于兩者意見(jiàn)不統(tǒng)一的情況，由小組討論決定。

2 結(jié)果

2.1 FDA批準(zhǔn)的抗真菌藥物的概況

經(jīng)過(guò)對(duì)美國(guó)FDA網(wǎng)站的檢索發(fā)現(xiàn)，截止2017年7月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)并在售的抗真菌藥物共22種，包括多烯類、唑類（包括咪唑類與三唑類）、烯丙胺類、抗代謝類、棘白菌素類等[3]，主要用于霉菌、念珠菌、癬菌、組織胞漿菌、隱球菌等真菌感染的治療。劑型以口服及靜脈注射為主，還有少數(shù)是乳膏及粉劑等。

2.2 抗真菌藥物肝毒性

參照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，DILI可分為下述3種類型：（1）肝細(xì)胞損傷型：定義為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞2倍正常值上限或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值≥5；（2）膽汁淤積型：定義為血清堿性磷酸酶升高程度＞2倍正常值上限或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值≤2；（3）混合型肝損傷：定義為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶與血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值介于2～5。

抗真菌藥在臨床應(yīng)用過(guò)程中，很多都會(huì)出現(xiàn)肝毒性等不良反應(yīng)。有些藥物的使用，雖會(huì)發(fā)生肝毒性，但其為一過(guò)性或程度較輕，可不停藥，但需監(jiān)測(cè)肝功能，這類藥物有泊沙康唑、咪康唑、卡泊芬凈等。有些在使用中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，甚至肝衰竭、肝移植、死亡等，當(dāng)使用這類藥物時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥，這類藥物有伊曲康唑、灰霉菌素、特比萘芬等（見(jiàn)表1）。

2.3 肝毒性相關(guān)的臨床檢驗(yàn)

經(jīng)過(guò)檢索，發(fā)現(xiàn)在抗真菌藥物的說(shuō)明書(shū)中，均提到了其肝毒性以及相關(guān)臨床檢驗(yàn)的內(nèi)容（見(jiàn)表1）。當(dāng)服用藥物后，藥物和（或）代謝產(chǎn)物通過(guò)理化作用直接破壞肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能或者間接干擾肝細(xì)胞的代謝途徑導(dǎo)致肝損傷。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，使得細(xì)胞通透性增加或細(xì)胞壞死，ALT、AST、LDH、ADA、m-AST等細(xì)胞內(nèi)酶會(huì)逸出細(xì)胞膜，進(jìn)入血液循環(huán)中而使血清酶水平升高。在使用抗真菌藥物時(shí)，需監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，一般檢測(cè)肝酶、膽紅素和血漿凝血酶原時(shí)間等。當(dāng)發(fā)生肝損傷時(shí)，最常用的診斷指標(biāo)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶[6]。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的意義與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶相同，特異性較丙氨酸低。另外，服用酮康唑等藥，會(huì)導(dǎo)致肝臟的蛋白合成能力受損，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)作為藥物副反應(yīng)研究的信息來(lái)源

對(duì)于藥物副反應(yīng)的研究，一般通過(guò)查閱公開(kāi)發(fā)表的學(xué)術(shù)論文等方法收集相關(guān)數(shù)據(jù)，而論文則主要是對(duì)本單位數(shù)據(jù)的分析、個(gè)案報(bào)道，以及對(duì)其他論文的綜述，容易造成結(jié)論的偏頗。

藥品說(shuō)明書(shū)是記載藥品重要信息的法定文件，其包括藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、藥品批準(zhǔn)文號(hào)、主要成分、適應(yīng)證或功能主治、用法用量、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等內(nèi)容，是研究藥品毒副反應(yīng)的重要信息來(lái)源。各國(guó)政府對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的監(jiān)管十分重視，均頒布了相關(guān)的規(guī)范及指南，對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的編制有明確的要求。如FDA的有關(guān)說(shuō)明書(shū)編制指南[7-8]，CFDA的相關(guān)文件，如《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》[9]《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》等[10]。鑒于此，本文以美國(guó)FDA說(shuō)明書(shū)為數(shù)據(jù)來(lái)源，分析抗真菌藥物的肝毒性以及相關(guān)臨床檢驗(yàn)內(nèi)容。

3.2 抗真菌藥物的作用機(jī)制

真菌是真核微生物，真菌細(xì)胞具有細(xì)胞核和細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、線粒體等細(xì)胞器，有些真菌還具有鞭毛等附屬結(jié)構(gòu)?？拐婢幬锟勺饔糜诓煌募?xì)胞結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用。多烯類和唑類抗真菌藥可抑制麥角甾醇的合成，而麥角甾醇缺乏以及非平面甾醇前體累積，會(huì)導(dǎo)致真菌細(xì)胞質(zhì)膜的破裂。大多數(shù)真菌的細(xì)胞壁主要成分包括幾丁質(zhì)、β-（1，3）-葡聚糖和各種甘露糖蛋白等。棘白菌素類通過(guò)影響真菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗真菌作用。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不存在1，3-β-D葡聚糖，故可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。氟胞嘧

啶是目前臨床比較常用的作用于核酸合成的抗真菌藥物，其進(jìn)入真菌細(xì)胞后，在胞嘧啶脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，摻入到RNA，抑制DNA的合成。

表1 抗真菌藥物的肝毒性及其相關(guān)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目

3.3 抗真菌藥物與肝毒性

參考美國(guó)FDA收錄的抗真菌藥物說(shuō)明書(shū)，可以檢索到在臨床用藥中有肝毒性的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。多烯類：兩性霉素肝毒性較少見(jiàn)，但也有使用后致肝細(xì)胞壞死肝功能衰竭的報(bào)道[11]。烯丙胺類：盡管特比萘芬的肝損害發(fā)生率低，但仍可發(fā)生致死性肝損害[12]，主要臨床類型為：急性肝細(xì)胞性肝炎、膽汁淤積型肝炎和重型肝炎，以膽汁淤積型肝炎最為常見(jiàn)[13]。唑類：消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是唑類最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，特別是肝功能的損害。肝損傷的分型主要為肝細(xì)胞損傷型和肝內(nèi)膽汁淤積型。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高是唑類抗真菌藥共有的不良反應(yīng)，但一般均會(huì)在停藥后自動(dòng)恢復(fù)正常?？勾x類：口服氟胞嘧啶可引起肝毒性，表現(xiàn)為一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高，堿性磷酸酶升高，膽紅素升高，偶有肝壞死。棘白菌素類：目前尚無(wú)足夠證據(jù)證明卡泊芬凈在常規(guī)用量下對(duì)肝臟有毒性，但有報(bào)道卡泊芬凈可致ALT升高[14]。

4 結(jié)語(yǔ)

抗真菌藥物在控制致病性真菌感染方面發(fā)揮了巨大的作用，但包括藥DILI在內(nèi)的各種不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。在使用抗真菌藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)或醫(yī)囑用藥，定期檢測(cè)患者肝功能，評(píng)估其肝損傷情況，要盡可能避免長(zhǎng)期、大量用藥，對(duì)于有基礎(chǔ)性肝病等特殊人群須慎重用藥。在使用抗真菌藥物的過(guò)程中，一旦發(fā)現(xiàn)有惡心、嘔吐、皮膚黏膜黃染等或肝功能檢測(cè)異常等DILI的臨床癥狀，應(yīng)及時(shí)調(diào)整或停止用藥，以減少藥源性肝損傷的發(fā)生及加重，提高療效。