基于銀屑病體表受累面積標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范評(píng)估病情嚴(yán)重程度的多中心臨床一致性研究

伍慧媚 姚丹霓 郭潔 盧傳堅(jiān)

510000廣州，廣東省中醫(yī)院皮膚科

準(zhǔn)確有效地評(píng)價(jià)銀屑病嚴(yán)重程度將有助于客觀反應(yīng)藥物治療前后的病情變化，為規(guī)范治療提供依據(jù)。銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）是經(jīng)典的評(píng)估工具，在臨床研究中應(yīng)用廣泛，但操作復(fù)雜［1］。體表受累面積（BSA）十分法［2］（即BSA＞10%為中重度，≤10%為輕度）也可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)銀屑病的嚴(yán)重程度，且無需計(jì)算紅斑、鱗屑、浸潤等指標(biāo)，可操作性更強(qiáng)。但臨床研究中發(fā)現(xiàn)［3］，不同研究者評(píng)價(jià)同一銀屑病患者病情嚴(yán)重程度時(shí)，BSA一致性欠佳，其操作方法仍需進(jìn)一步規(guī)范。Bozek和Reich［1］認(rèn)為，研究者經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)后，能在PASI和BSA評(píng)分中達(dá)到良好的一致性，且BSA的一致性及可靠程度均優(yōu)于PASI。目前尚無指南或培訓(xùn)手冊(cè)可用于指導(dǎo)BSA規(guī)范化操作。本課題組邀請(qǐng)皮膚科權(quán)威專家規(guī)范各種皮損面積的計(jì)算方法，進(jìn)一步形成標(biāo)準(zhǔn)化操作步驟（SOP），并經(jīng)多中心臨床醫(yī)師評(píng)估其一致性，對(duì)客觀準(zhǔn)確評(píng)價(jià)銀屑病嚴(yán)重程度和治療效果有重要意義。

一、對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2014年6月至2015年2月在廣東省中醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院、黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、杭州市第三人民醫(yī)院和廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等12家單位皮膚科門診或住院部就診的銀屑病患者為評(píng)分對(duì)象。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國銀屑病治療指南（2008版）［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合銀屑病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18歲；③自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①不能配合評(píng)分的患者；②符合銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是屬于膿皰性或?yàn)殛P(guān)節(jié)病性銀屑病不伴有皮損者。

3.樣本量估算：綜合多項(xiàng)一致性測評(píng)實(shí)驗(yàn)的樣本估算，并結(jié)合其他BSA—致性測評(píng)的既往研究數(shù)據(jù)，估計(jì)兩項(xiàng)研究中需最小樣本含量為10例。考慮數(shù)據(jù)缺失、結(jié)果無法判定等因素，評(píng)測樣本量至少要保證不少于14例。

4.研究方法：本研究所采用的表格內(nèi)容包括患者一般資料、評(píng)分員及BSA記錄表。所有評(píng)分員均為國家“十二五”科技支撐計(jì)劃“基于核心病機(jī)治療尋常性銀屑病臨床研究”的主要研究者；具備臨床皮膚科醫(yī)生資質(zhì)，經(jīng)過規(guī)范的BSA評(píng)分培訓(xùn)，并且有20例以上實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。BSA評(píng)分培訓(xùn)包括SOP學(xué)習(xí)、現(xiàn)場圖片展示和實(shí)際操作示范，經(jīng)考核合格者即通過培訓(xùn)。本研究分為兩部分：第一部分是來自廣東省中醫(yī)院的兩名評(píng)分員，經(jīng)過系統(tǒng)BSA?SOP評(píng)分培訓(xùn)后，采用前后交替輪流的方式，獨(dú)立對(duì)40例銀屑病患者進(jìn)行評(píng)分。第二部分是其中1名廣東省中醫(yī)院評(píng)分員與全國各地11個(gè)分中心的11名評(píng)分員采取同樣方式，對(duì)209例銀屑病患者進(jìn)行BSA一致性測評(píng)。

BSA評(píng)分計(jì)算方法：采用“中國九分法”［5］對(duì)成人體表面積以手估計(jì)，頭頸為9%（1個(gè)9%），雙上肢為18%（2個(gè)9%），軀干（含會(huì)陰1%）為27%（3個(gè)9%），雙下肢（含臀部）為46%（5個(gè)9%+1%），共11個(gè)9%和1個(gè)1%，即100%。本研究規(guī)定面積的估算遵循從整體到局部的原則觀察皮疹面積，在進(jìn)行計(jì)算前，先與患者互相比對(duì)手型，也可采用透明膠片比對(duì)，用油性筆畫出患者手掌范圍以精確1%手掌比例。對(duì)于常規(guī)斑塊狀銀屑病皮損計(jì)算方式可分為兩種：①直接計(jì)算法：直接用手掌面積測量皮損，相加得到皮損面積；適用于皮損較少、分布較集中的患者，尤其是斑塊狀皮損；②間接計(jì)算法：計(jì)算某一部位皮損面積時(shí)，可根據(jù)“九分法”用該部位所占面積數(shù)減去正常皮膚面積，得到皮損面積；此法適用于皮疹分布較廣、皮疹中央伴有消退后色素沉著斑者、或皮疹成環(huán)狀的患者。對(duì)于特殊類型皮損的面積計(jì)算，如點(diǎn)滴狀和細(xì)小斑塊狀皮損：若皮損分布均勻，可在透明膠片上圈出患者手掌大小，然后把膠片覆蓋于皮損上，估算皮損面積在膠片圈內(nèi)的百分比；若分布不均勻，則分象限計(jì)算。而特殊部位如頭部皮損面積計(jì)算：可用棉簽撥開頭發(fā)仔細(xì)查看整個(gè)頭部，再分前后左右4個(gè)象限進(jìn)行計(jì)算。

現(xiàn)場評(píng)分方法：將患者安排在不同房間，保持評(píng)分現(xiàn)場的光照、溫度等條件一致，兩位評(píng)分者通過前后交替輪流評(píng)分法，獨(dú)立對(duì)病人進(jìn)行評(píng)分。兩位評(píng)分員不得互相交流評(píng)分內(nèi)容，也不得詢問另一方評(píng)分結(jié)果。

質(zhì)量控制：評(píng)分結(jié)束后，由第三方進(jìn)行查漏補(bǔ)缺，確保數(shù)據(jù)完整性。數(shù)據(jù)錄入由第三方雙人雙錄入后進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)。兩位評(píng)分員分別命名為甲和乙，每項(xiàng)數(shù)據(jù)細(xì)目后附以（甲）或（乙）來區(qū)分兩位評(píng)分員的結(jié)果。

5.統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)于第一部分研究（局部）和第二部分研究（整體）的BSA計(jì)分均采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）分析。

二、結(jié)果

共249例銀屑病患者納入本研究，其中來自廣東省中醫(yī)院40例，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院23例，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院18例，中日友好醫(yī)院20例，天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院14例，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院18例，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院21例，黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院22例，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院19例，武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院22例，杭州市第三人民醫(yī)院18例，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院14例。

第一部分，由廣東省中醫(yī)院2名評(píng)分員對(duì)40例銀屑病患者進(jìn)行BSA評(píng)分，對(duì)比2名評(píng)分員的評(píng)價(jià)結(jié)果，BSA?ICC值為0.989，95%可信區(qū)間（雙邊檢驗(yàn)）為0.979～0.994，ICC值高于0.9，顯示出較高的一致。

第二部分，由1名來自廣東省中醫(yī)院的評(píng)分員分別與全國11家分中心的11名評(píng)分員采用本研究制定的BSA?SOP對(duì)銀屑病患者進(jìn)行BSA評(píng)分，結(jié)果顯示，廣東省中醫(yī)院評(píng)分員與不同分中心評(píng)分員的BAS?ICC值波動(dòng)于0.849～0.998，也顯示出較好的一致性。詳見表1。

三、討論

雖然PASI評(píng)分是銀屑病患者嚴(yán)重程度和藥物療效的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，但該評(píng)分工具除涉及紅斑、鱗屑、浸潤外，也需計(jì)算皮損受累面積，因此BSA計(jì)算結(jié)果的統(tǒng)一和規(guī)范對(duì)PASI評(píng)分具有重要的指導(dǎo)意義。然而有研究顯示，對(duì)比計(jì)算機(jī)圖像分析結(jié)果，BSA百分比有很大差異，且受累皮損面積通常被過高估算［6］。Puzenat等［7］對(duì)BSA的回顧性研究也表明，不同評(píng)分員對(duì)銀屑病患者皮損面積的評(píng)分存在明顯差異。BSA的不穩(wěn)定性可能與個(gè)體的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）有關(guān)，銀屑病皮損散布于全身各處，大小形狀不一，增加了估算難度。近年來不斷有研究根據(jù)患者個(gè)體身高和體重改良BSA計(jì)算方式，例如利用Du Bois and Du Bois方程計(jì)算BSA，用Lund and Browder表來修正身體各部位面積的百分比，甚至用3D立體掃描精確計(jì)算BSA［8］，但這些計(jì)算方式因其繁瑣的公式或精密昂貴的儀器而未能廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐和研究。

表1 廣東省中醫(yī)院與11家分中心11名評(píng)分員評(píng)估銀屑病體表受累面積一致性結(jié)果

我們?cè)谇捌诖罅颗R床研究實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者在接受治療前，斑塊狀皮損面積易于通過手掌計(jì)數(shù)來估算。但隨著病情減輕，患者的皮損由斑塊狀逐漸消退形成零散的點(diǎn)滴狀、環(huán)狀或不規(guī)則皮島，此時(shí)不同評(píng)分員對(duì)皮損面積的估算就可能出現(xiàn)較大的差異。因此，規(guī)范BSA評(píng)分細(xì)則，形成操作性強(qiáng)的SOP，對(duì)于提高測評(píng)結(jié)果一致性尤為重要。此外，本研究在一致性測評(píng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括BSA?SOP評(píng)分培訓(xùn)、統(tǒng)計(jì)方法的選擇、評(píng)分員篩選都執(zhí)行了較為嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，因此能夠取得較高的一致性。

一項(xiàng)Meta分析推薦評(píng)估皮損面積應(yīng)依據(jù)病人自身的手掌占全身體表面積的1%進(jìn)行計(jì)算，記錄時(shí)常以病人的手掌數(shù)作為最小面積單位［9］。國際上通常采用“九分法”來計(jì)算BSA，此法源自于華氏（Wallace）“燒傷九分法”，定義為頭頸部占9%、軀干占36%、上肢占18%、下肢占36%、生殖器區(qū)占1%［10］。然而，該方法與我國人體表面積并不符合，因此我國在華氏九分法的基礎(chǔ)上，提出“中國九分法”［5］，更適合國人的實(shí)際情況。但即便如此，由于銀屑病患者皮損常散在分布，尤其是點(diǎn)滴狀銀屑病，細(xì)小的皮損面積難以用手掌來衡量，造成面積估算誤差較大。本研究進(jìn)一步規(guī)范估算皮損面積的具體操作細(xì)則，包括從整體到局部、利用透明膠片對(duì)比、直接計(jì)算、間接計(jì)算、象限計(jì)算等。根據(jù)臨床實(shí)踐不斷反饋修正，結(jié)合大量臨床圖片分析，擬定BSA?SOP，并要求評(píng)分員接受統(tǒng)一培訓(xùn)及實(shí)操，以確保充分掌握SOP的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

ICC是廣泛應(yīng)用于定量變量一致性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)方法，通過比較組內(nèi)和組間方差的大小確定其一致程度，可用于綜合分?jǐn)?shù)一致性的判斷。近年來國外學(xué)者評(píng)價(jià)銀屑病嚴(yán)重程度也更多選擇ICC作為統(tǒng)計(jì)學(xué)方法［11］。本研究以BSA作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，最終數(shù)據(jù)屬于連續(xù)變量，更適合采用ICC進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

此外，本研究在評(píng)分員方面也進(jìn)行了認(rèn)真而嚴(yán)格的篩選，主要體現(xiàn)在兩方面：一是評(píng)分員皆為參加國家“十二五”科技支撐計(jì)劃“基于核心病機(jī)治療尋常性銀屑病臨床研究”的主要研究者，接受過規(guī)范化的科研培訓(xùn)，熟悉臨床科研的要求和原則，并具有參與科研工作的經(jīng)驗(yàn)；二是評(píng)分員均為皮膚科臨床工作者，具備皮膚科專業(yè)知識(shí)。

本研究共篩選出13個(gè)評(píng)分員參與249例銀屑病患者的BAS?SOP測評(píng)，結(jié)果均顯示出相當(dāng)高的一致性，說明各評(píng)分員對(duì)銀屑病皮損面積的估算結(jié)果基本一致，驗(yàn)證了BSA?SOP具有較高的可行性和有效性，為提高BSA評(píng)分的可靠性和穩(wěn)定性提供了保障。本研究顯示，BSA?SOP對(duì)現(xiàn)有的BSA評(píng)估方法是一個(gè)有效的補(bǔ)充，對(duì)不規(guī)則形狀皮疹的評(píng)分能夠更加規(guī)范，減少評(píng)分員間的評(píng)分差異。即使評(píng)分員來自不同的臨床研究中心，只要經(jīng)過BSA?SOP培訓(xùn)，即可保持較高的一致性。故BSA?SOP適用于大樣本多中心臨床研究開展前的培訓(xùn)，對(duì)保證研究結(jié)局指標(biāo)的一致性有重要意義。

志謝給予支持和幫助的各位專家（排名不分先后）：黃鶯、李天浩（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院），劉瓦利（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院），白彥萍（中日友好醫(yī)院），禤國維、陳達(dá)燦、范瑞強(qiáng)、李紅毅（廣東省中醫(yī)院），查旭山、李勇（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院），單筠筠、趙斌（杭州市第三人民醫(yī)院），馬林、孔連委（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院），張廣中、孫麗蘊(yùn)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院），李詠梅、高尚璞（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院），張峻嶺、王紅梅（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院），周飛紅、胡榮毅（武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），劉紅霞、郭菲（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院）