自身免疫性多腺體綜合征Ⅳ型：胸腺瘤、白癜風(fēng)、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡及普禿并發(fā)一例

錢玥彤 劉佳瑋 劉薇 馬東來

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

自身免疫性多腺體綜合征（autoimmune polyglandular syndromes，APS）是指同一個體存在至少兩種自身免疫性腺體功能缺陷的一種綜合征，也可合并其他非內(nèi)分泌自身免疫病。APS目前分為4種類型：Ⅰ型表現(xiàn)為存在慢性念珠菌感染、慢性甲狀旁腺功能減退及艾迪生病（Addison disease）中至少兩種疾??；Ⅱ型表現(xiàn)為在艾迪生病的基礎(chǔ)上，合并自身免疫性甲狀腺疾病或1型糖尿?。虎笮捅憩F(xiàn)為在自身免疫性甲狀腺疾病基礎(chǔ)上，根據(jù)是否合并自身免疫性內(nèi)分泌病（如1型糖尿病等）、胃腸道或肝臟自身免疫?。ㄈ缏晕s性胃炎等）、皮膚神經(jīng)肌肉或神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾?。ㄈ绨遵帮L(fēng)、斑禿、重癥肌無力、慢性蕁麻疹等）或膠原疾病、血管炎或血液系統(tǒng)自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）分為A、B、C、D四型；Ⅳ型為上述分型未包括的自身免疫性疾病的組合［1］。目前國內(nèi)外均有白癜風(fēng)并發(fā)一或兩種自身免疫性疾病的報道，經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻，尚未見有白癜風(fēng)同時合并胸腺瘤、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡和普禿5種自身免疫病的報道?，F(xiàn)將我科診治的1例報道如下。

病歷資料

患者女，62歲。因全身多發(fā)白斑16年，頭皮、軀干、上肢紅斑、水皰8年余，加重1年，于2017年11月30日到我科就診。1996年體檢時發(fā)現(xiàn)前縱膈腫物，同年行腫物切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為胸腺瘤（淋巴細胞為主型），并于術(shù)后接受系統(tǒng)放化療（具體化療藥物及放射劑量不詳）。2002年雙手背部無明顯誘因出現(xiàn)多發(fā)片狀白斑，邊界清楚，就診于我院，診斷為白癜風(fēng)，患者未規(guī)律診治，皮損逐漸累及面部、胸部、背部和四肢。2004年診斷為重癥肌無力，口服溴吡斯的明120 mg/d治療，病情控制良好。2010年額面部、軀干無明顯誘因出現(xiàn)個別綠豆至黃豆大小水皰，水皰易破，皰液清亮，破潰愈合后遺留白斑，紅斑、水皰可自行消退，但此起彼伏，日曬后皮損加重，雙手指甲甲根及甲周皮膚紅腫，多個指甲萎縮脫落，同時伴有四肢關(guān)節(jié)腫痛和口腔潰瘍，就診于我院。實驗室檢查：抗核抗體均質(zhì)型陽性，滴度1∶1 280（參考值：陰性，以下同），抗雙鏈DNA抗體189 IU/ml（＜100 IU/ml），血尿常規(guī)、抗可溶性核抗原抗體均正?；蜿幮?。診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，予以潑尼松及羥氯喹治療（具體劑量不詳），服藥期間癥狀緩解，水皰消退。2014年患者因肺部感染（巨細胞病毒性肺炎、甲型H1N1流行性感冒肺炎）引發(fā)重癥肌無力危象，使用人丙種球蛋白、溴吡斯的明及潑尼松（60 mg/d）治療，病情穩(wěn)定后潑尼松規(guī)律減量，使用期間無新發(fā)紅斑、水皰；同年患者逐漸出現(xiàn)彌漫性脫發(fā)，而后眉毛、睫毛、腋毛、陰毛均逐漸全部脫落，未予診治。近1年患者口服潑尼松逐漸減量后，頭皮、額面部、軀干、雙上肢水皰復(fù)發(fā)加重，遂于我科就診。

既往史：2004年患“單純紅細胞再生障礙性貧血”，口服葉酸及中藥治療（具體成分不詳），目前已基本痊愈。高血壓病史4年，口服酒石酸美托洛爾片（商品名：倍他樂克）治療，血壓控制正常。個人史無特殊，家族中無類似疾病患者。

體檢：一般情況良好，各系統(tǒng)檢查無異常，全身體表淋巴結(jié)未觸及腫大。甲狀腺觸診未及結(jié)節(jié)。四肢肌力正常。皮膚科情況：頭皮、面部、上胸部、雙上肢可見散在、多發(fā)大小不一的紅斑，部分表面結(jié)痂，尼氏征陽性；全身散在分布大小不一的色素減退斑和色素脫失斑，雙手背大面積色素脫失；雙手指甲甲板萎縮；頭發(fā)、眉毛、腋毛、陰毛均缺失。見圖1。

實驗室檢查：抗核抗體（IgG型）均質(zhì)型陽性，滴度1∶640（＜ 1∶40）；抗雙鏈DNA抗體276 IU/ml（＜ 100 IU/ml），補體C4 88 mg/L（100 ～ 400 mg/L），IgG 17.78 g/L（7.00 ～ 17.00 g/L），IgM 2 400 mg/L（400～2 300 mg/L），紅細胞沉降率41 mm/1 h，狼瘡抗凝物1.62（≤ 1.2），抗橋粒芯糖蛋白（Dsg）?1抗體及抗Dsg?3抗體均陽性。血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、甲狀腺球蛋白、降鈣素、抗BP?180抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗可溶性核抗原抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體均正常或陰性。取背部水皰行組織病理學(xué)檢查，HE染色示表皮內(nèi)裂隙性水皰，可見棘層松解細胞，基底膜上可見單層基底細胞，真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞浸潤（圖2）。

診斷：自身免疫性多腺體綜合征Ⅳ型（胸腺瘤、白癜風(fēng)、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡合并普禿）。

治療：予口服甲潑尼龍24 mg/d治療，目前正在進一步隨訪中。

圖1 患者皮損表現(xiàn) 1A：前胸部散在分布大小不一的紅斑，部分表面結(jié)痂，并見色素減退斑和色素脫失斑；1B：背部皮損；1C：頭皮見大小不一的紅斑及色素脫失斑，部分紅斑表面結(jié)痂，頭發(fā)、眉毛缺失；1D：雙手背大面積境界清楚的色素脫失斑，雙手指甲萎縮變形；1E：雙腋窩腋毛缺失

圖2 患者背部水皰組織病理檢查（HE×100） 表皮內(nèi)裂隙性水皰，可見棘層松解細胞，基底膜上可見單層基底細胞，真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞浸潤

討 論

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性皮膚病，雖然目前其病因與發(fā)病機制尚不明確，但多數(shù)認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，細胞免疫在發(fā)病中起重要作用，患者血清中也普遍存在抗黑素細胞抗體。文獻報道至少有30%的白癜風(fēng)患者同時合并一種或幾種自身免疫性疾?。?］，其中最常見的是合并自身免疫性甲狀腺炎（14% ～ 34%）［1］，還可以合并斑禿、糖尿病、艾迪生病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、惡性貧血、重癥肌無力、天皰瘡、硬斑病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［3］。天皰瘡是一種較少見的自身免疫性大皰性皮膚病，也可以和重癥肌無力、胸腺瘤、甲亢、橋本甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等多種自身免疫性疾病并發(fā)［4］。2003年Jain等［5］報道了首例白癜風(fēng)合并尋常型天皰瘡。重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體自身致敏和破壞所導(dǎo)致的免疫性疾病，10%～20%重癥肌無力患者伴有胸腺瘤，30%～50%胸腺瘤患者伴有重癥肌無力［6］。斑禿是一種由自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，包括全禿和普禿等類型。斑禿也可合并自身免疫性甲狀腺病和白癜風(fēng)等多種自身免疫性疾?。?］。本例患者以胸腺瘤為首發(fā)疾病，而后出現(xiàn)白癜風(fēng)、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、普禿、尋常型天皰瘡，最后診斷為自身免疫性多腺體綜合征Ⅳ型，臨床上少見。

臨床上，APS通常首發(fā)內(nèi)分泌腺的自身免疫性疾病，其他疾病逐漸發(fā)生，因此當(dāng)出現(xiàn)一種內(nèi)分泌腺的自身免疫性疾病時就應(yīng)及時檢測其他內(nèi)分泌腺自身抗體，進行疾病相關(guān)激素及抗體檢測、人類白細胞抗原（HLA）易感基因及自身免疫調(diào)節(jié)基因（AIRE）突變位點篩查等［8］。由于此類疾病常出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺功能異常，因此，盡管目前本患者無相關(guān)疾病證據(jù)，但仍應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能及抗體。

APS的發(fā)病機制尚不明確，可能與基因易感性相關(guān)，也可能與各種自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中相似的自身免疫過程、相同的細胞因子作用及抗體作用相關(guān)。本例患者6種疾病并發(fā)的機制尚不明確，目前僅有對同時合并兩種自身免疫性疾病的假說。白癜風(fēng)并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能與T細胞功能紊亂有關(guān)［9］。白癜風(fēng)合并天皰瘡?fù)茰y可能與以下因素有關(guān)：①白癜風(fēng)和天皰瘡存在相同的易感基因位點即HLA DR4?DQ1單倍型，表達某些自身抗體導(dǎo)致疾病的發(fā)生；②白癜風(fēng)患者中腫瘤壞死因子（TNF）?α表達增高，而TNF?α是天皰瘡水皰形成過程中一個重要的介質(zhì)［10?11］；③角質(zhì)形成細胞上的膽堿能受體能通過調(diào)節(jié)抗橋粒芯蛋白（Dsg）1和3的表達水平及Dsg3的磷酸化狀態(tài)調(diào)控角質(zhì)形成細胞間橋粒的粘附［7］，白癜風(fēng)患者乙酰膽堿酯酶水平下降使乙酰膽堿滅活減少，活動增加，對膽堿能受體出現(xiàn)負(fù)調(diào)節(jié)作用，使角質(zhì)形成細胞間的粘附作用下降，導(dǎo)致天皰瘡的形成；④補體系統(tǒng)在棘層松解的形成上也起到一定作用，由于白癜風(fēng)患者存在硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase）缺陷，使白癜風(fēng)患者更容易受到補體介導(dǎo)的損傷，從而更容易發(fā)生天皰瘡［10］。白癜風(fēng)并發(fā)斑禿可能是由于黑素細胞和毛囊抗原同時受到輔助性T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的攻擊，或失活的非特異性抑制因子介導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致多克隆B細胞激活，并產(chǎn)生多種自身抗體，從而引起這兩種疾病的發(fā)生，也有學(xué)者認(rèn)為毛囊結(jié)構(gòu)的破壞可能與黑素細胞抗體介導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)［12］。

APS的治療應(yīng)以多種疾病綜合治療為主，關(guān)注各個內(nèi)分泌腺的相互關(guān)聯(lián)，根據(jù)病情變化及時調(diào)整方案，并定期隨訪。