實時超聲造影在局灶性前列腺癌靶向冷凍消融治療后隨訪中的應(yīng)用價值

謝少偉，董柏君，王艷青，夏建國，李紅麗，張時君，楊文琪，薛 蔚，李鳳華

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200127

我國前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。對局灶性前列腺癌的治療，目前臨床上以根治術(shù)為主。但根治術(shù)的創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥較多，明顯影響患者生活質(zhì)量；且部分前列腺癌患者年齡較大，合并其他老年性疾病機(jī)會較多，無法耐受根治術(shù)。近年來，前列腺冷凍消融術(shù)因其微創(chuàng)、并發(fā)癥少，越來越多地應(yīng)用于前列腺癌治療并取得了良好療效，成為前列腺癌治療的有效選擇［2-3］。但對于局部不規(guī)則的腫瘤，冰球邊緣可能殘留小塊癌組織，導(dǎo)致局部消融不徹底，存在局部復(fù)發(fā)的可能。因此，采用有效的影像學(xué)方法對前列腺癌靶向冷凍消融術(shù)后的消融范圍進(jìn)行隨訪具有重要臨床意義。經(jīng)直腸超聲造影（contrast-enhanced transrectal ultrasound，CETRUS）技術(shù)可以提供組織血流灌注的情況，是評估腫瘤局部治療后療效的理想影像學(xué)方法。本研究回顧性分析15例接受前列腺癌靶向冷凍治療患者的CETRUS資料，探討CETRUS在局灶性前列腺癌靶向冷凍消融治療后隨訪中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2014年6月—2015年3月，共15例患者經(jīng)穿刺病理確診為局灶性前列腺癌后行靶向冷凍消融治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）＜20 ng/mL；Gleason評分≤7；臨床分期cTlc～cT2b期；穿刺針數(shù)≥10針，陽性率＜50%；腫瘤位于前列腺一側(cè)；盆腔多參數(shù)MRI或CT檢查和骨掃描檢查確認(rèn)腫瘤位于前列腺內(nèi)，未突破包膜，并排除淋巴結(jié)、骨和其他部位轉(zhuǎn)移；之前未接受其他相關(guān)治療。入組患者年齡75～82歲，平均78.3歲。術(shù)前PSA 7.3～19.6 ng/mL，平均11.7 ng/mL。臨床分期：cTlc期2例，cT2a期7例，cT2b期6例。活檢病理Gleason評分：6分10例，7分5例。

1.2 手術(shù)方法

均采用CryoCare氬氦刀系統(tǒng)（美國Endocare公司）進(jìn)行治療。術(shù)前對患者超聲、MRI影像資料及穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行評估，如影像學(xué)檢查無明顯異常，以穿刺病理為準(zhǔn)，確定腫塊的位置和范圍、冷凍針的數(shù)量及進(jìn)針路徑。患者全身麻醉，取截石位暴露會陰部。在經(jīng)直腸超聲探頭引導(dǎo)下，于腫瘤附近經(jīng)會陰置入1～3根冷凍針。然后放置4根測溫針，1根位于尿道旁，1根位于直腸前或迪氏筋膜，1根位于同側(cè)前列腺頂部，1根位于同側(cè)神經(jīng)血管束。插入尿道保護(hù)器，尿道保護(hù)器內(nèi)循環(huán)水保持恒溫42 ℃。接通高壓氬氣，最低溫度為-135～-145 ℃，冷凍10 min。接通高壓氦氣升溫至15～20 ℃，復(fù)溫5 min。繼續(xù)重復(fù)冷凍-復(fù)溫1個循環(huán)。術(shù)中實時監(jiān)測冷凍針及測溫針的溫度，同時采用超聲實時監(jiān)控冰球形成范圍，監(jiān)測冰球距膀胱、直腸壁的距離，使冰球完全覆蓋腫瘤的同時避免損傷周圍臟器。

1.3 超聲造影檢查儀器與方法

所有患者于術(shù)前，術(shù)后第1天、6個月、1年及之后每年和生化復(fù)發(fā)時行經(jīng)直腸超聲檢查，包括灰階、彩色多普勒成像及CETRUS掃查。使用飛利浦iU22超聲診斷儀，C10-3v經(jīng)直腸探頭，成像機(jī)械指數(shù)為0.06。超聲造影劑SonoVue購自意大利Bracco公司，劑量為2.4 mL，經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注。在注射造影劑的同時行超聲造影成像，造影劑到達(dá)前列腺后，開始進(jìn)行前列腺橫斷面從底部到尖部連續(xù)掃查，并同步存儲圖像。掃查時間約90 s。隨訪中，若消融灶內(nèi)出現(xiàn)明顯造影劑增強(qiáng)為CETRUS異常。

1.4 PSA檢查

術(shù)后1個月、3個月及之后每3個月行PSA檢測。生化進(jìn)展以Pheonix標(biāo)準(zhǔn)定義，即生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后PSA降到最低點后升高2 ng/mL。生化有效率定義為生化無進(jìn)展人數(shù)所占比例。

2 結(jié) 果

15例均順利完成手術(shù)。術(shù)后隨訪27.8～35.1個月，中位時間為31.0個月。15例患者均存活，無新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。冷凍術(shù)后所有患者PSA下降（圖1），PSA最低值為0.9～14.8 ng/mL，平均4.2 ng/mL。PSA降至最低值的時間為1～9個月，平均5.7個月，73.3%（11/15）的患者隨訪無生化復(fù)發(fā)，CETRUS隨訪亦未發(fā)現(xiàn)異常。

冷凍手術(shù)術(shù)前超聲或MRI檢查陽性10例，陰性5例。術(shù)后第1天常規(guī)灰階超聲示前列腺體積增大，冷凍消融灶呈水腫性改變，消融灶與周圍正常組織分界不清，無法清晰區(qū)分，彩色多普勒成像未見明顯血流信號；CETRUS示冷凍消融灶內(nèi)造影劑增強(qiáng)缺損區(qū)，或僅見個別造影劑微泡進(jìn)入，邊界不清，周圍神經(jīng)血管束增強(qiáng)不明顯。術(shù)后6個月常規(guī)灰階超聲示冷凍側(cè)前列腺體積縮小明顯，與周圍組織分界不清，內(nèi)部回聲不均勻，部分可出現(xiàn)多發(fā)鈣化灶，彩色多普勒成像未見明顯血流信號；CETRUS示冷凍消融灶造影邊界清晰，內(nèi)未見造影劑微泡進(jìn)入，可見包膜及周圍神經(jīng)血管束增強(qiáng)。術(shù)后1年CETRUS示冷凍消融范圍穩(wěn)定（圖2）。

在出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的4例患者中，2例CETRUS檢查發(fā)現(xiàn)冷凍消融灶內(nèi)出現(xiàn)造影劑明顯增強(qiáng)，予間歇性內(nèi)分泌治療后PSA下降；2例CETRUS檢查示冷凍消融灶內(nèi)未見明顯造影劑增強(qiáng)，予主動監(jiān)測，PSA穩(wěn)定。

圖1 前列腺癌靶向冷凍消融治療后血清PSA隨訪曲線圖

圖2 患者男性，73歲，術(shù)前PSA 11.2 ng/mL，經(jīng)會陰前列腺穿刺病理證實右側(cè)外腺3針為Gleason評分7分的前列腺癌

3 討 論

前列腺癌冷凍消融術(shù)是將直腸腔內(nèi)超聲、經(jīng)皮穿刺介入技術(shù)和現(xiàn)代冷凍技術(shù)三者結(jié)合使用的微創(chuàng)治療方法，具有操作簡單、痛苦小及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，適用于無法行根治性切除患者。其利用低溫冷凍腫瘤組織，使組織細(xì)胞功能受損后產(chǎn)生結(jié)構(gòu)破壞，冷凍腺體組織和腫瘤組織壞死、脫落，毛細(xì)血管和小血管痙攣，造成局部血液循環(huán)障礙。冷凍還可直接損傷微血管壁，導(dǎo)致血栓形成，局部組織缺血缺氧，引起組織壞死［4］。局部冷凍消融術(shù)后嚴(yán)密隨訪必不可少，目前大多數(shù)研究仍以PSA水平來定義前列腺癌復(fù)發(fā)，即生化復(fù)發(fā)。但生化復(fù)發(fā)并不等同于原位復(fù)發(fā)，前列腺增生、炎癥及新腫瘤病灶出現(xiàn)等同樣可以導(dǎo)致術(shù)后PSA升高。國外學(xué)者經(jīng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后PSA最低值與腫瘤特異性生存率及腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率沒有明顯相關(guān)性［5］。因此，能精確評估冷凍消融范圍，檢出前列腺癌復(fù)發(fā)病灶并引導(dǎo)穿刺的影像學(xué)技術(shù)至關(guān)重要。

經(jīng)直腸超聲安全、有效、實時、方便，是目前引導(dǎo)前列腺穿刺及微創(chuàng)治療中使用最多的影像學(xué)技術(shù)及評價手段之一。但常規(guī)二維超聲不能反映冷凍消融灶的范圍，彩色能量多普勒超聲不能顯示微血管層面的信息，并不能準(zhǔn)確描繪治療區(qū)域的范圍。超聲造影利用造影劑微氣泡較強(qiáng)的背向散射信號，使含有血管的組織回聲明顯增強(qiáng)，這樣冷凍后壞死組織與周圍正常組織之間的增強(qiáng)差異可清晰呈現(xiàn)出兩者的分界，能很好地評估局部治療病灶的壞死范圍。有關(guān)動物前列腺射頻消融的研究顯示，超聲造影評估局部治療病灶范圍大小與病理大小有很好的相關(guān)性［6］，已在肝癌局部介入治療效果的評價中體現(xiàn)出重要價值，被認(rèn)為能與增強(qiáng)CT或MRI相媲美［7-8］。此外，由于前列腺癌患者年齡多較大，合并心腦血管疾病機(jī)率較大，相當(dāng)一部分接受過支架放置手術(shù)的患者不能接受MRI檢查，超聲造影在這方面具有優(yōu)勢。

本研究中，常規(guī)灰階及彩色多普勒超聲不能準(zhǔn)確評估冷凍消融灶范圍，僅能反映局部回聲或血流信號的改變。而CETRUS能夠更加直觀地顯示冷凍治療術(shù)后血流缺失的消融灶，與周圍殘存前列腺組織分界清楚，能很好地描繪出消融灶的范圍，具有獨特的優(yōu)勢。同時，對前列腺行實時CETRUS掃查不受切面選擇的限制，注射1次造影劑即能獲取整個前列腺血流灌注的信息，更有利于準(zhǔn)確反映消融灶的范圍。對于冷凍消融灶的CETRUS圖像轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天即出現(xiàn)造影劑增強(qiáng)缺損區(qū)，但與周圍的邊界不清，消融灶范圍不穩(wěn)定，部分病例消融灶內(nèi)可見個別造影劑進(jìn)入，這可能與手術(shù)時間較短，消融效果還未穩(wěn)定有關(guān)；6個月后CETRUS檢查發(fā)現(xiàn)消融灶與周圍組織邊界清楚，范圍穩(wěn)定，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行定期觀察隨訪有利于復(fù)發(fā)病灶的檢出。

冷凍消融術(shù)后定期復(fù)查超聲造影及生化復(fù)發(fā)后予超聲造影檢查，可以更早期、更準(zhǔn)確地檢出消融灶內(nèi)造影劑異常增強(qiáng)區(qū)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或殘留灶。本研究4例生化復(fù)發(fā)患者中，CETRUS發(fā)現(xiàn)2例消融灶內(nèi)造影劑異常增強(qiáng)，予間歇內(nèi)分泌治療后PSA下降；另2例CETRUS檢查無異常增強(qiáng)，予主動監(jiān)測，PSA穩(wěn)定，證實了CETRUS在前列腺癌隨訪中的準(zhǔn)確性。但本研究未對復(fù)發(fā)患者行穿刺活檢證實，存在不足。

總之，實時CETRUS是臨床上局灶性前列腺癌靶向冷凍消融術(shù)后隨訪的有效影像學(xué)方法，能準(zhǔn)確顯示消融灶的范圍，可以早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或殘留病灶。