C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

C反應(yīng)蛋白又稱CRP[1]，是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可由肝細(xì)胞合成[2]。當(dāng)病原體輕度刺激或組織損傷時(shí)，肝細(xì)胞合成迅速啟動(dòng)，6h內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度達(dá)到病理水平（＞8mg/L），48～72h內(nèi)達(dá)到峰值，直接反映早期組織炎性壞死。CRP作為急性時(shí)相反應(yīng)的一個(gè)極靈敏的指標(biāo)，具有多種生物活性，它的濃度和分泌水平不因進(jìn)食和抗炎藥物等改變。因此C反應(yīng)蛋白高低變化與疾病的炎性反應(yīng)及嚴(yán)重程度具有重要的相關(guān)性，C反應(yīng)蛋白是最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物。在細(xì)菌與病毒感染、組織創(chuàng)傷、腦梗死、心肌梗塞、心血管疾病等多種疾病中[3]，C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)具有一定的意義。本文對(duì)C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 C反應(yīng)蛋白的生物學(xué)特性

C反應(yīng)蛋白是一種敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白[4]，于1930年由Tillet和Francis在一些急性病患者的血清中發(fā)現(xiàn)，多由白細(xì)胞介素-6等炎性分子刺激肝臟細(xì)胞合成，能和肺炎鏈球菌的夾膜C多糖起沉淀反應(yīng)，它由5個(gè)多肽蓮亞單位以非共價(jià)鍵結(jié)合而成，CRP的分子量約105500道爾頓，沉降系數(shù)為7.58，等電點(diǎn)為5.7~6.0。每個(gè)分子含有5個(gè)相同的未糖基化的多肽亞單位，每個(gè)亞單位由1條206個(gè)氨基酸殘基，分子量23017道爾頓的多肽鏈組成[5]，是全身性炎性反應(yīng)的極靈敏的非特異標(biāo)志物。CRP可以引發(fā)對(duì)侵入細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和吞噬作用，結(jié)合的的復(fù)合物具有補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用，表現(xiàn)為炎性反應(yīng)。健康人血清中C反應(yīng)蛋白含量極微。在炎性疾病、組織損傷等情況下幾小時(shí)內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度迅速升高，升高幅度、持續(xù)時(shí)間都與感染程度呈正相關(guān)[6]。鑒于其較高的準(zhǔn)確度和靈敏度，臨床上將CRP作為最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物。

2 C反應(yīng)蛋白生理變異及參考范圍

成人和兒童C反應(yīng)蛋白0.068~8.2mg/L，新生兒血漿C反應(yīng)蛋白較少，小于或等于0.6mg/L，出生后第4d~1個(gè)月的嬰兒C反應(yīng)蛋白小于或等于1.6mg/L，分娩母親小于或等于47mg/L，炎癥刺激時(shí)C反應(yīng)蛋白大于8mg/L。中國(guó)人的CRP水平明顯低于白種人，未發(fā)現(xiàn)CRP與吸煙、飲酒、體育鍛煉有關(guān)。另外，鞠曉紅[7]調(diào)查高海拔地域居住的裕固族表面健康人群，C反應(yīng)蛋白生理指標(biāo)明顯高于國(guó)內(nèi)參考區(qū)以及本室參考范圍；健康人群[8]CRP水平呈偏態(tài)分布，男性中位數(shù)為1.92 mg/L，女性為2.97 mg/L，女性高于男性，差異具有顯著性，50歲以上年齡組CRP水平明顯高于其他年齡組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，各實(shí)驗(yàn)室室根據(jù)不同區(qū)域、不同人群、民族、不同檢測(cè)方法及不同標(biāo)準(zhǔn)品來源制定參考范圍。

3 C反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)室

臨床上最早測(cè)定CPR的方法是基于凝集反應(yīng)的原理，目前，檢測(cè)CPR的實(shí)驗(yàn)室方法很多。常用的方法有如下幾種。

3.1單向免疫擴(kuò)散法（簡(jiǎn)稱單擴(kuò)法）單擴(kuò)法基本原理是在瓊脂膠中混入一定量的抗體，使待測(cè)抗原溶液從局部向瓊脂內(nèi)自由擴(kuò)散，在沉淀區(qū)域內(nèi)形成可見的沉淀環(huán)，沉淀環(huán)直徑或面積的大小與抗原量相關(guān)。單擴(kuò)法作為簡(jiǎn)易抗原定量檢測(cè)方法有特異性高，重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，因而一些中小型醫(yī)院應(yīng)用得較多。但此法最大的缺點(diǎn)是在抗原過量時(shí)，反應(yīng)體系不出現(xiàn)沉淀，CRP濃度過高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)較高的假陰性，制約了其臨床上的廣泛應(yīng)用。

3.2膠乳凝集法膠乳凝集法是臨床較常用的血清學(xué)方法，原理是膠乳試劑用純化的抗人CRP抗體致敏，能和患者血清中CRP發(fā)生特異性反應(yīng)，數(shù)分鐘內(nèi)呈現(xiàn)清晰的凝集顆粒，出現(xiàn)凝集者為陽性，未出現(xiàn)凝集者為陰性。此方法操作簡(jiǎn)單，敏感性、特異性較高。但易受補(bǔ)體、類風(fēng)濕因子等因素的干擾，產(chǎn)生假陽性結(jié)果。因此檢測(cè)時(shí)應(yīng)對(duì)待測(cè)標(biāo)本進(jìn)行預(yù)處理，除去干擾因素。

3.3速率散射比濁法速率散射比濁法用一定波長(zhǎng)的光沿水平軸照射，碰到小顆粒的免疫復(fù)合物可導(dǎo)致光散射，散射強(qiáng)度與抗原抗體免疫復(fù)合物的含量成正比。此法是一種抗原抗體結(jié)合反應(yīng)的動(dòng)態(tài)測(cè)定法，可快速、準(zhǔn)確地測(cè)量樣品中抗原的含量，并且可在多種自動(dòng)化檢測(cè)儀上測(cè)定結(jié)果。速率散射比濁法在臨床上已作為CRP常規(guī)檢測(cè)手段。有研究顯示:速率散射比濁法在檢測(cè)結(jié)果精確度、重復(fù)性、靈敏度方面均優(yōu)于單擴(kuò)法。在靈敏度、準(zhǔn)確度上與膠乳凝集法相比也具有顯著性差異（P<0.05）。

3.4免疫透射比濁法免疫透射比濁法是實(shí)驗(yàn)室常用檢測(cè)CRP的方法，測(cè)定透過溶液的吸光度來反映待測(cè)抗原的含量。當(dāng)光線透過反應(yīng)體系時(shí)，溶液中的抗原抗體免疫復(fù)合物可對(duì)光線加以吸收和反射，使透射光減少。免疫復(fù)合物越多，吸收的光線越多，透射光越少，這種變化可用吸光度表示。若抗體量固定，所測(cè)吸光度與免疫復(fù)合物的量成正比，也與待測(cè)抗原的量成正比。以一系列已知濃度的抗原標(biāo)準(zhǔn)品作對(duì)照，即可以測(cè)出受檢物含量。研究表明，在回收率、重復(fù)性方面多點(diǎn)法優(yōu)于二點(diǎn)法。溶血、黃疸對(duì)CRP檢測(cè)的干擾不大，但多點(diǎn)法的干擾明顯低于二點(diǎn)法。作者認(rèn)為，原因主要是由于免疫比濁法其濁度與免疫復(fù)合物的濃度不能呈很好的線性關(guān)系。因此，不能按傳統(tǒng)的比色方法進(jìn)行測(cè)定，為確保結(jié)果可靠，建議用全自動(dòng)檢測(cè)儀測(cè)定CRP時(shí)，應(yīng)采取多點(diǎn)定標(biāo)方式測(cè)定。

4 C反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用

4.1區(qū)別細(xì)菌與病毒感染大量臨床資料證實(shí)[9]，在鑒別細(xì)菌與病毒感染方面[10]，C反應(yīng)蛋白同白細(xì)胞計(jì)數(shù)一樣靈敏。當(dāng)機(jī)體被細(xì)菌感染時(shí)，血清中C反應(yīng)蛋白濃度明顯上升，升高的幅度同細(xì)菌感染的程度相符合；當(dāng)被病毒感染時(shí)，C反應(yīng)增高不明顯，血清濃度正?；蜉p度升高。作為診斷指標(biāo)之一，檢測(cè)C反應(yīng)蛋白可在感染早期可靠的判斷是細(xì)菌感染或者是病毒感染，以決定是否進(jìn)行抗生素治療，從而有效的避免不必要的抗生素治療，減少抗生素濫用導(dǎo)致的一系列問題[11]。

4.2組織創(chuàng)傷術(shù)后感染大面積組織嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，如燒傷患者[12]，C反應(yīng)濃度顯著升高，如果沒有并發(fā)癥感染，3d后C反應(yīng)蛋白濃度逐漸下降，如期間并發(fā)癥感染，C反應(yīng)濃度又會(huì)升高，所以可用C反應(yīng)蛋白監(jiān)測(cè)整個(gè)病程。C反應(yīng)蛋白顯著升高，可警示燒傷患者合并敗血癥，應(yīng)及時(shí)治療。手術(shù)后6h內(nèi)C反應(yīng)蛋白濃度升高，如果沒有并發(fā)癥時(shí)，C反應(yīng)蛋白應(yīng)在2~3d后下降至正常，如術(shù)后出現(xiàn)感染，則C反應(yīng)蛋白濃度長(zhǎng)時(shí)間不下降。

4.3急性腦梗死文獻(xiàn)報(bào)道[13]進(jìn)展型卒中與完全型卒中患者血清C反應(yīng)蛋白水平高于對(duì)照組，進(jìn)展型卒中患者血清C反應(yīng)蛋白水平亦高于完全型卒中患者，這也說明炎癥反應(yīng)參與了急性腦梗死的發(fā)生。

4.4器官移植器官移植[14]后，C反應(yīng)蛋白是一個(gè)很有用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在器官移植后的前3d，C反應(yīng)蛋白升高，然后開始下降。如C反應(yīng)蛋白濃度下降，可懷疑存在排異反應(yīng)。

4.5抗生素療效觀察，療程監(jiān)測(cè)肝臟合成CRP有6～12h時(shí)的延遲期，在感染發(fā)生后的前幾個(gè)小時(shí)內(nèi)用CRP來檢測(cè)是否存在細(xì)菌感染，通常做法是給予抗生素治療。隨著感染被控制，CRP很快下降，1d內(nèi)可降至原有濃度的50%。如果CRP濃度下降，則說明治療有效；如降到正常范圍內(nèi)，即開始停藥。對(duì)疑有敗血癥的新生兒，在24～48h內(nèi)進(jìn)行CRP的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可作為是否使用抗生素治療的的可靠依據(jù)[15，16]。

4.6風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡一般認(rèn)為C反應(yīng)蛋白水平是X線骨浸蝕進(jìn)展最有意義的指標(biāo)之一，C反應(yīng)蛋白與疾病的嚴(yán)重程度，關(guān)節(jié)的咬合程度及受累的關(guān)節(jié)數(shù)相關(guān)，所以可用來判斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病程。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡[17]中，不管病情是否嚴(yán)重，C反應(yīng)蛋白濃度僅輕度升高，甚至不升高。

4.7心肌梗塞急性心肌梗塞時(shí)C反應(yīng)蛋白濃度升高，在無溶栓治療時(shí)與梗死呈正相關(guān)。近年研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及伴隨附壁血栓可能是急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）的主要發(fā)病機(jī)制，而炎性反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

4.8直腸癌風(fēng)險(xiǎn)研究表明[18]結(jié)腸直癌風(fēng)險(xiǎn)隨著炎癥反應(yīng)而增加，患者慢性腸病特別是潰瘍性結(jié)腸炎的個(gè)體發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于未患病者，并且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著病性延長(zhǎng)而升高。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)能促進(jìn)結(jié)腸腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腺癌細(xì)胞。

4.9血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和代謝綜合癥的的有用標(biāo)志目前22項(xiàng)前蟾性流行病學(xué)研究表明C反應(yīng)蛋白是預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[19]和代謝綜合癥的有用標(biāo)志；六項(xiàng)對(duì)研究顯示檢測(cè)C反應(yīng)蛋白對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的價(jià)值超過了Framingham危險(xiǎn)性積分的價(jià)值；同時(shí)8項(xiàng)對(duì)列研究結(jié)果顯示，C反應(yīng)蛋白檢測(cè)為代謝綜合癥和2型糖尿病增加了預(yù)示信息。

4.10支氣管炎和肺炎的區(qū)別由于許多下呼吸道感染是混合感染，結(jié)合病吏及物理檢查，同時(shí)測(cè)定C反應(yīng)蛋白濃度有助于鑒別診斷。C反應(yīng)蛋白濃度大于60mg/L提示為細(xì)菌性肺炎。急性支氣管炎很少于細(xì)菌性感染，也很少導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白濃度顯著升高，所以測(cè)定C反應(yīng)蛋白有助于鑒別支氣管炎和肺炎[20]的發(fā)病原因。

4.11屎路感染C反應(yīng)蛋白在區(qū)分一般的下尿道感染（膀胱炎）及嚴(yán)重的上尿道感染（腎盂腎炎）時(shí)，是一個(gè)可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。C反應(yīng)蛋白濃度大于100～400mg/L，提示存在細(xì)菌性腎盂腎炎。

4.12惡性腫瘤和良性腫瘤區(qū)別有文獻(xiàn)報(bào)道，在惡性腫瘤時(shí)C反應(yīng)蛋白定量反應(yīng)極為敏感，其測(cè)定值明顯高于良性腫瘤，表明C反應(yīng)蛋白對(duì)惡性腫瘤及各種良性腫瘤的鑒別診斷具有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，CRP作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，使其不僅成為最有效和最通用的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，也對(duì)感染、組織創(chuàng)傷、腦梗死、心肌梗塞、心血管疾病等多種疾病的輔助診斷有很重要的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn):

[1]王庸晉.現(xiàn)代臨床檢驗(yàn)學(xué)[M].2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：123-126.

[2]Szalai AJ，Agawal A，Greenhough TJ，et al.C-reactive protein: Structural biology and host defence function[J].Clin Chen lab Med，2006，37:265-270.

[3]王凡，蔣紅君.C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)與臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2001，8（14）:1761-1763.

[4]De Cal M，Cazzavillan S，Rassu M，et al.Residual of bacte-rial DNA in hemodialyxers:the proof of subclinical infec-tion sustaining chronic in flammation[J].Int j Artif Or-gans，2008，31(5):395-404.

[5]王佩芳.下呼吸道感染疾病中C-反應(yīng)蛋白測(cè)定的臨床價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（4）:363-364.

[6]Windgassen EB，F(xiàn)untowicz L，Lunsford TN，et al.C-reac-tive protein and high-sensitivity C-reactive protein;an up-date for clinicans[J].Postgrad Med，2011，123(1):114-119.

[7]鞠曉紅，方德洋，馬愛新.C-反應(yīng)蛋白水平的性別和年齡差異[J].廣東醫(yī)學(xué)，2007，28（6）：923-924.

[8]鞠曉紅，方德洋，馬愛新，等.C-反應(yīng)蛋白水平在健康人群分布的性別和年齡差異[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2007，22(3):63-64.

[9]陸晶晶，梁永杰.C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)及臨床意義[J].臨床肺科雜志，2009，14(12):1653-1654.

[10]周文花，潘曉香，李霞.C反應(yīng)蛋白在感染性疾病診斷中的意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（18）：118-119.

[11]周宓，潘柏申.C反應(yīng)蛋白在臨床應(yīng)用中的進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2005，26（1）：封3-封4.

[12]秦東春，張欽憲.感染性和非感染性燒傷患者血清CRP和PCT水平比較[J].山東醫(yī)藥，2012，52（4）：90-91.

[13]信廷想.CRP檢測(cè)在急性腦梗死患者中的臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（14）：52-53.

[14]耿素珍.C-反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，24(6):659-660.

[15]Rifai N，Ridker PM proposed cardiovascular risk assessment algorithm Using high-sensitvity C-reactive protein and lipid screening [J].Clin Chem，2005，47:28-30

[16]曾紅儒.CRP與WBC測(cè)定觀察抗生素療效[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32(6):927-928.

[17]李馨.C反應(yīng)蛋白和血沉在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)，2010，21(18):104-105.

[18]蔡杰，胡俊妍，孫淑明，等.血清SA、CEA、CRP在診斷結(jié)直腸癌患者的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2007，20（3）：262-263.

[19]唐良秋，萬槐斌.C反應(yīng)蛋白和心血管疾病研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（7）：923-925.

[20]盧海清.血清降鈣素魘和C-反應(yīng)蛋白在支氣管炎和肺炎患者診治過程中的變化[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（15）：2610-2611.編輯/申磊