TAC方案聯(lián)合卡培他濱對晚期乳腺癌患者的療效分析及對血清腫瘤標志物的影響

羅靜，陳杰，庹有林

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院乳腺科，四川 成都 610072)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其主要發(fā)病機制是乳腺上皮細胞發(fā)生癌變，無限增殖，使乳房結(jié)構(gòu)被破壞，進而發(fā)生乳頭溢乳、疼痛、乳腺腫塊等癥狀[1]。目前治療乳腺癌的一線抗癌藥包括蒽環(huán)類和紫杉醇類化藥，其療效明顯，但患者容易出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，導致治療失敗[2]。臨床治療晚期乳腺癌的主要目標是延緩病情、延長生存期及提高患者生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I最初由羅氏公司開發(fā)而成，其作用機制是進入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶(5-Fu)發(fā)揮抗腫瘤作用，適用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可單用也可聯(lián)合應(yīng)用[3]。為了探討TAC方案聯(lián)合卡培他濱對晚期乳腺癌患者的療效分析及對血清腫瘤標志物的影響，本文選取本院收治的120例乳腺癌患者進行對比研究。現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象選取2013年10月至2016年12月本院收治的120例乳腺癌患者，根據(jù)患者的選擇分為觀察組和對照組，各60例。納入標準：均經(jīng)過病理學確診為晚期乳腺癌；無用藥禁忌癥；臨床分期為III或IV期；卡氏(Karnofsky)評分>60分；預(yù)計生存期在3個月以上；近1個月內(nèi)未接受過其他放化療。排除標準：合并嚴重心肝腎等臟器功能障礙；對研究藥物過敏；精神疾?。蝗焉锛安溉槠趮D女；合并其他惡性腫瘤。其中觀察組年齡34～62歲，平均(44.2±3.4)歲，病程0.5～1.6年，平均(1.14±0.17)年，轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，肝轉(zhuǎn)移16例，骨轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移7例，軟組織轉(zhuǎn)移4例；單臟器轉(zhuǎn)移35例，多臟器轉(zhuǎn)移25例；病理類型：浸潤性導管癌22例，浸潤性小葉癌17例，導管內(nèi)癌11例，黏液癌7例，乳頭狀癌3例。對照組年齡33～63歲，平均(44.9±3.7)歲，病程0.4～1.7年，平均(1.20±0.18)年，轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，肝轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移8例，軟組織轉(zhuǎn)移4例；單臟器轉(zhuǎn)移20例，多臟器轉(zhuǎn)移17例；病理類型：浸潤性導管癌21例，浸潤性小葉癌18例，導管內(nèi)癌10例，黏液癌9例，乳頭狀癌2例。本研經(jīng)過倫理委員會批準；均簽署知情同意書。兩組患者的一般資料無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用TAC化療方案：化療前給予地塞米松、苯海拉明預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)，給予格拉司瓊止吐。多西紫杉醇[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字：J20140039]75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字：H10930105)50 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字：H22022673)500 mg/m2，靜脈滴注，第1天。每21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20073024)，口服2 500 mg/m2，分早晚2次，飯后服用，每21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期?；熃Y(jié)束后均給予患者漱口水等口腔護理。

1.3 觀察指標

(1) 治療效果評價：治療結(jié)束后，根據(jù)療效標準進行評價；(2) 腫瘤標志物指標：在治療前后，抽取患者靜脈血4 mL，加入EDTA抗凝，以3 000 r/min離心，收集上清保存于-80 ℃待檢。癌胚抗原(CEA)采用放射免疫法檢測，試劑盒來自上海信帆生物科技有限公司。卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)、癌相關(guān)糖蛋白抗原(CA15-3)采用化學發(fā)光法檢測，試劑盒來自廈門市波生生物技術(shù)有限公司。檢測設(shè)備為Roche Cobas6000全自動生化分析儀；(3) 血清細胞因子：P53陽性率采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒來自鄭州安塞生物科技有限公司，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均來自上海康朗生物科技有限公司；(4) 生存情況：對所有患者進行為期2年的隨訪，記錄兩組患者中位疾病進展時間(TTP)、中位總生存期(OS)及1年存活率；(5) 不良反應(yīng)發(fā)生情況：在整個治療過程中，注意觀察并記錄患者的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、白細胞減少、中性粒細胞減少等。

1.4 療效評價

根據(jù)WHO相關(guān)實體瘤療效標準進行評價[4]：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月；部分緩解(PR)：腫瘤體積降低幅度超過50%，持續(xù)時間超過1個月；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積降低幅度低于50%，大于25%，持續(xù)時間超過1個月；疾病進展(PD)：腫瘤體積增大超過25%?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。臨床收益率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對結(jié)果進行分析和處理，腫瘤標志物、血清細胞因子、生存情況、為計量資料，用t檢驗方法分析；近期療效、臨床癥狀、毒副作用發(fā)生情況為計數(shù)資料，用檢驗方法分析。當P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組的ORR和DCR(56.7%、86.7%)顯著高于對照組(33.3%、68.3%)(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 近期療效的比較[n(%)]

2.2 腫瘤標志物指標的比較

治療前兩組患者CEA、CA125、CA15-3無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者CEA、CA125、CA15-3變化均顯著下降(P<0.05)，觀察組CEA、CA125、CA15-3水平均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 腫瘤標志物指標的比較

*P>0.05，兩組治療前比較；#P<0.05，兩組治療后比較；△P<0.05，治療前后比較。

2.3 血清細胞因子的比較

治療前兩組患者血清P53、VEGF、MMP-9水平無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者P53、VEGF、MMP-9水平均有顯著性差異(P<0.05)，治療后，觀察組血清P53、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 血清細胞因子的比較

*P>0.05，兩組治療前比較；#P<0.05，兩組治療后比較；△P<0.05，治療前后比較。

2.4 生存情況的比較

觀察組TTP、OS及1年生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 生存情況的比較

2.5 毒副作用發(fā)生情況的比較

兩組患者毒副作用發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 毒副作用發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌是女性群體發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率持續(xù)上升。該病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，晚期乳腺癌在治療后依然很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性，因此死亡率較高，對患者的生命安全造成嚴重危害[5]。目前臨床上對于晚期乳腺癌主要通過化療來延長生存期，緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量[6]。

卡培他濱是一種 5-Fu前提藥物，對腫瘤細胞具有選擇性活性，其作用機制是在口服進機體后，在肝臟和腫瘤細胞中，通過胞苷脫氨酶代謝轉(zhuǎn)化，最后經(jīng)過胞苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為5-Fu，產(chǎn)生抗腫瘤作用。在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化所有胞苷磷酸化酶顯著高于正常組織，因此腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度遠高于其他組織，產(chǎn)生抗腫瘤活性更高，而對正常細胞的毒副作用較低[7]。有許多研究[8]表明，對于蒽環(huán)類和紫杉醇耐藥的乳腺癌，應(yīng)用卡培他濱單獨治療，其臨床緩解率為20%～26%，因此目前卡培他濱與其他藥物聯(lián)合的治療方案在臨床上廣泛應(yīng)用。

TAC方案是臨床用于治療乳腺癌的一線治療方案，其組成包括多西紫杉醇、環(huán)磷酰胺和吡柔比星。其中多西紫杉醇是一種抗微管藥物。微管蛋白的聚合和解聚處于一個動態(tài)平衡，多西紫杉醇可以加速微管蛋白的聚合，延緩其解聚作用，從而保持微管蛋白穩(wěn)定，使細胞被抑制在細胞周期的G2和M期，導致腫瘤細胞有絲分裂時無法形成運動的紡錘體，抑制細胞的分裂與增殖，產(chǎn)生抑癌作用[9]。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑類藥物，進入機體后在一系列作用下可分解出烷化作用很強的磷酰胺氮芥，對腫瘤細胞的DNA造成破壞，抑制其增殖，產(chǎn)生抗腫瘤[3]作用。吡柔比星是一種細胞周期非特異性藥物，可嵌入DNA，破壞其轉(zhuǎn)錄過程，還可使DNA與TopoII形成復(fù)合物保持穩(wěn)定，抑制其斷裂-再連接反應(yīng)，最終抑制腫瘤細胞增殖。

本文研究結(jié)果表明，觀察組的ORR和DCR(56.7%、86.7%)顯著高于對照組(33.3%、68.3%)(P<0.05)。觀察組TTP、OS及1年生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。說明TAC方案聯(lián)合卡培他濱對晚期乳腺癌的近期療效顯著，且有效延長其中位疾病進展時間和中位總生存期，卡培他濱與TAC方案諸藥分別從不同的作用機制，抑制細胞DNA的合成、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂過程，產(chǎn)生協(xié)同作用，加強抗腫瘤藥效。

CEA是一種多黏蛋白復(fù)合物，是最常用的腫瘤標志物，在多種腫瘤疾病中均有顯著升高[10]。CA125是一種卵巢癌相關(guān)抗原，在卵巢癌中的陽性率高達97.1%，在乳腺癌中的陽性率為21.0%。CA15-3是一種乳腺癌相關(guān)抗原，存在于乳腺癌細胞內(nèi)，可通過細胞膜進入血液循環(huán)，導致血清CA15-3水平顯著提高，其具有較強的器官特異性，因此是乳腺癌最常用的診斷指標[11]。本文結(jié)果中，觀察組CEA、CA125、CA15-3水平均顯著低于對照組(P<0.05)。提示經(jīng)過聯(lián)合化療，腫瘤病灶體積變小，使得腫瘤細胞分泌的腫瘤標志物水平顯著降低，患者的病情得到有效緩解。

P53本身是一種抑癌基因，其主要作用是阻滯細胞周期、促進細胞凋亡及抑制腫瘤血管的生成，50%的惡性腫瘤都會發(fā)生該基因的突變，突變型P53不僅喪失抑癌作用，還會抑制細胞的凋亡，促進細胞惡性轉(zhuǎn)化[12]。P53在多種腫瘤組織中均呈高表達，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。VEGF是已知最強的血管內(nèi)皮細胞生長因子，可促進腫瘤新生血管的生成過程，會促進腫瘤組織生長、和轉(zhuǎn)移。VEGF水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)主要由結(jié)締組織、腫瘤細胞等分泌，MMP-9與腫瘤血管的生成有密切關(guān)系，并且其還可上調(diào)VEGF水平，進一步誘導血管生成。兩者互相作用，共同促進腫瘤血管的生成[13-14]。本文研究結(jié)果中，觀察組血清P53、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組(P<0.05)。提示TAC方案聯(lián)合卡培他濱可有效阻滯腫瘤細胞的生長，減少P53、VEGF、MMP-9的分泌，進而抑制腫瘤血管生成，防止其進一步發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移等惡化。因此說明在乳腺癌的發(fā)展過程中，有CEA、CA125、P53、VEGF等腫瘤相關(guān)因子參與，共同促進病情的進展。另外，觀察組和對照組胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、白細胞減少、中性粒細胞減少發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。因為卡培他濱的靶向性作用，主要在腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤活性，而對正常細胞的毒副作用較低，因此兩者聯(lián)合后并不會明顯增加毒副作用發(fā)生率。

綜上，TAC方案聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌療效顯著，可有效改善血清腫瘤標志物，減少復(fù)發(fā)率，提高生存率。