阿加曲班和依達拉奉聯(lián)合治療急性腦梗死臨床研究

李晶晶，劉曉東

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院·南京市第一醫(yī)院急診科，江蘇 南京 210000)

2017年國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會發(fā)布的《中國腦卒中防治報告》顯示，我國居民腦卒中發(fā)病率為345.1/10萬，是全世界發(fā)病率最高的國家之一。其中，急性腦梗死在臨床上較為常見，患者發(fā)病急，病情進展迅速，且治療難度大，治療過程復雜，患者預后相對較差，給患者生命健康造成了嚴重威脅[1]。相關研究顯示[2]，在患者出現(xiàn)急性腦梗死后，一般會同時出現(xiàn)炎性反應，這會加重患者缺血性神經元的損傷程度。臨床醫(yī)師在治療急性腦梗塞時以抗凝、抗血小板、調脂、改善腦部微循環(huán)及神經保護為原則。臨床抗凝治療中常使用肝素，但其抗凝治療時出血風險較高，用藥量不易把握，部分急性腦梗塞患者無法使用。阿加曲班作為新型抗凝劑，對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用，不需要抗凝血酶(AT)作為輔助因子來達到抗凝的目的[3]，出血風險明顯降低，所以使用阿加曲班抗凝則引起臨床重視。依達拉奉在治療急性腦梗塞時常作為一種腦保護劑(自由基清除劑)，能通過清除自由基的作用途徑防止再灌注損傷，減輕炎性反應，進而減輕腦水腫和腦組織損傷。在急性腦梗塞患者除常規(guī)治療同時使用依達拉奉可能明顯改善神經癥狀和活動障礙[4]。故本次研究針對急性腦梗死患者采用了阿加曲班聯(lián)合依達拉奉進行治療，探討二者聯(lián)合治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

南京市第一醫(yī)院急診科2015年5月至2017年5月收治的82例急性腦梗死患者，納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準：(2)急性起病；(3)局灶或全面神經功能缺損；(4)腦CT/MRI排除腦出血。排除意識障礙患者、嚴重臟器功能不全患者、近1個月內未使用過抗凝劑及降纖藥患者、近半年內無手術患者、活動性出血疾病、存在出血傾向患者、伴有出血性腦梗死患者以及心源性腦栓塞患者。所有患者均為首次發(fā)病，就診時間均為發(fā)病 6～48 h，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分在4～18分之間。隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組各41例。對照組中，男性24例，女性17例，年齡52～79歲，平均(65.18±2.12)歲；觀察組中，男性23例，女性18例，年齡53～78歲，平均(64.28±2.17)歲。兩組上述基線資料相較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準和患者或家屬知情同意。

1.2 方法

兩組均給予雙聯(lián)抗血小板，調脂，博司改善腦神經及控制血壓血糖等基礎治療。對照組給予依達拉奉(廠家，批號)靜脈滴注治療，配置30 mg依達拉奉和100 mL 0.9%的氯化鈉溶液的混合液，2次/d，單次滴注時間≤30 min，持續(xù)治療2周。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合阿加曲班(廠家，批號)治療，將10 mg阿加曲班和250 mL 0.9%的氯化鈉溶液的混合液靜脈滴注，早晚2次/d，每天阿加曲班的總劑量為20 mg，單次靜脈滴注時間為3 h。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療1周、治療2周時對兩組進行神經功能缺損評分(NISS評分)測評，共15個指標，分值為0～42分，分值越小，代表患者的缺損程度越輕。

治療2周后采用Barthel指數評估患者的生活能力[5]，總分100分，得分越高表示生活自理能力越好，反之越差。

治療2周后觀察治療效果。根據NISS評分值下降百分比判定療效，可分為治愈、顯著進步、進步和無效4個等級[6]。治愈：NISS評分降低91%～100%；顯著進步：NISS評分降低46%～90%；進步：NISS評分降低18%～45%；無效：NISS評分降低≤17%或NISS評分升高。治療總有效率=(治愈+顯著進步+進步)/總數×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者NISS評分和Barthel指數比較

兩組患者治療前NISS評分無明顯差異(P>0.05)，治療1周后NISS評分均無顯著變化(P>0.05)，觀察組治療2周后NISS評分較對照組顯著降低，治療前后NISS評分減少值高于對照組(均P<0.05)，觀察組治療后Barthel指數評分顯著高于對照組患者(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NISS評分和Barthel指數評分比較分)

2.2 兩組患者治療總有效率比較

觀察組治療總有效率95.12%顯著高于對照組75.61%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療總有效率比較[n(%)]

3 討論

急性腦梗死好發(fā)于中老年患者，發(fā)病率和病死率均較高，近年來有年輕化趨勢，約占腦卒中70%，常導致嚴重的中樞神經系統(tǒng)損傷，預后較差。急性腦梗死患者在急性發(fā)病時的6 h內可行溶栓[5]，本文研究患者均在6～24 h，已無溶栓指征或家屬拒絕行血管內介入治療。對于該類患者，如病允許可盡快給予抗凝藥物，避免血栓進一步擴大，同時給予患者神經保護藥，有效地清除自由基，減少再灌注損傷的概率，保護腦細胞，促進瀕臨死亡的腦細胞功能恢復[6]。

在急性腦梗死早期時，死亡腦細胞周邊可見半暗帶缺血區(qū)，半暗帶區(qū)神經細胞凋亡導致鈣離子內流、氧自由基產生、興奮性氨基酸釋放等一系列連鎖反應，成為腦缺血后再灌注腦功能障礙的主要因素，因此在治療早期使用腦保護劑比如依達拉奉，可促進疾病轉歸。依達拉奉是新一類羥自由基清除劑，具有神經血管保護作用[7]，對于急性腦梗死后由花生四烯酸所致腦水腫有緩解作用，減少其代謝產物損害細胞，對神經元死亡起抑制作用，進而保護腦細胞，加快預后恢復。但醫(yī)學上對于急性期抗凝治療一直存在爭議。Cochrane系統(tǒng)評價認為抗凝治療(包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等)能降低缺血性腦卒中的復發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內出血增加所抵消。而在2004年LaMonte等[8]在北美首次對急性缺血性卒中直接凝血酶抑制的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，阿加曲班沒有增加癥狀性顱內出血或大出血。這些結果表明，阿加曲班在急性缺血性卒中中提供了安全的抗凝藥物[8]。同樣Hosomi等[9]認為阿加曲班能改善腦卒中嚴重性但不增加出血的風險。近年來對阿加曲班治療急性腦梗塞研究逐漸增多，龐偉等[10]認為阿加曲班可以直接與凝血酶原結合，從而避開與反應底物結合的情況，實現(xiàn)對凝血酶的滅活，起到抗凝效果。

阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點[11]。本研究中觀察組聯(lián)合阿加曲班治療取得滿意效果，觀察組治療2周NISS評分較對照組有明顯改善，和研究報道[12～13]相吻合，說明聯(lián)合用藥的觀察組患者獲益較大，神經功能恢復較快。觀察組治療2周后Barthel指數評分顯著高于對照組，治療總有效率為95.12%高于對照組的75.61%，說明聯(lián)合阿加曲班治療有助于改善患者日常生活能力和增益臨床療效。有報道[14～15]認為阿加曲班通過調節(jié)炎性因子表達和保護血管內皮細胞功能，改善缺血半暗帶微循環(huán)，緩解缺血半暗帶神經細胞損傷，有利于術后神經功能恢復。

綜上所述，急性腦梗死患者發(fā)病早期且無溶栓指征時，常規(guī)治療基礎上可考慮使用阿加曲班進行抗凝治療，對保護患者神經功能和優(yōu)化臨床療效價值顯著。