雷公藤治療對(duì)艾滋病患者CD4+T淋巴細(xì)胞及炎癥因子水平的影響

張綠浪，陳思源，鄧長(zhǎng)剛，周怡宏，劉原杰，林連升

(1.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染一科，重慶 400036；2.廣州市第八人民醫(yī)院感染科，廣東 廣州 510060)

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是因人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)攻擊人體免疫系統(tǒng)進(jìn)而引起的一種傳染病。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highly Active Antiroviral Therapy,HAART)可抑制AIDS患者的病毒復(fù)制，對(duì)改善患者的免疫功能有一定的幫助[1-2]。然而，長(zhǎng)期采用HAART治療無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)免疫激活，AIDS患者的多項(xiàng)免疫激活及相應(yīng)的炎癥指標(biāo)并不能因長(zhǎng)期采用HAART治療而降低至正常水平[3-6]。中西醫(yī)藥結(jié)合治療AIDS已成為當(dāng)前學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。雷公藤是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可用于治療免疫性疾病、腫瘤及多種皮膚疾病等[7-9]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)其主要通過(guò)改善免疫功能、降低炎癥反應(yīng)及抑制細(xì)胞增殖等機(jī)制治療上述相關(guān)疾病[10]。本研究采用雷公藤治療AIDS患者，探究其對(duì)患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量、炎癥因子水平及免疫重建有效率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2016年7月在本院接受HAART治療并定期復(fù)查的AIDS患者，篩選其中68例符合免疫重建不佳的患者，根據(jù)治療方案將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各34例。對(duì)照組中，男性19例，女性15例，年齡22～65歲，平均年齡(43.26±21.74)歲；觀察組中，男性17例，女性17例，年齡20～63歲，平均年齡(42.79±21.93)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，符合AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；HAART治療時(shí)間12～24個(gè)月，病毒載量<50 copies/mL，持續(xù)24個(gè)月，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL；HAART治療時(shí)間超過(guò)24個(gè)月，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<300個(gè)/μL；患者或其親人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在并發(fā)機(jī)會(huì)性感染者；除AIDS之外的其他自身免疫疾病、腫瘤、心、腎、肝等器官嚴(yán)重受損或皮膚性疾病等；妊娠或哺乳期婦女；不愿意配合或有精神病者。

1.2 方法

對(duì)照組只進(jìn)行HAART治療(齊多夫定/替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫/奈韋拉平)，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷片(生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020415，規(guī)格：10 mg)進(jìn)行治療，根據(jù)體重計(jì)算每日服用劑量：l～1.5 mg/kg，3次/d，飯后口服兩組治療時(shí)間都為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后，每6個(gè)月對(duì)血、尿常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行定期檢測(cè)，記錄治療前、治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月后的CD4+T細(xì)胞數(shù)量。免疫重建有效率評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中醫(yī)藥治療艾滋病臨床技術(shù)方案》，有效為CD4+T細(xì)胞數(shù)量逐漸增加，治療后CD4+T細(xì)胞數(shù)量超過(guò)30%或50個(gè)/μL；穩(wěn)定為CD4+T細(xì)胞數(shù)量變化不大，治療后CD4+T細(xì)胞數(shù)量升高或下降低于30%或50個(gè)/μL；無(wú)效為CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降超過(guò)30%或50個(gè)/μL?？傆行?有效率+穩(wěn)定率。抽取患者靜脈血6 mL，于治療前、治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月后采用ELISA(試劑盒從上海江萊生物科技有限公司購(gòu)買)法測(cè)定干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)及干擾素誘導(dǎo)蛋-10(IP-10)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量的變化情況

兩組患者治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：治療后，兩組CD4+T細(xì)胞數(shù)量均高于治療前(P<0.05)；且治療12個(gè)月后與治療6個(gè)月相比，CD4+T細(xì)胞數(shù)量變化并不明顯(P>0.05)，但總體較治療前呈上升趨勢(shì)；組間比較：觀察組治療6個(gè)月及12個(gè)月，CD4+T細(xì)胞數(shù)量均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量的變化比較個(gè)/μL)

*P<0.05，與治療前相比；#P>0.05，與治療6個(gè)月后相比。

2.2 兩組患者炎癥因子水平的變化情況

兩組患者治療前IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10水平均總體呈下降趨勢(shì)。其中觀察組中，治療后IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10水平均較治療前和對(duì)照組降低(P<0.05)，而治療6個(gè)月及12個(gè)月IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組中，治療6個(gè)月與治療前IFN-γ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療12個(gè)月IFN-γ較治療著降低(P<0.05)；治療前后TNF-ɑ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后IP-10較治療著降低，治療12個(gè)月較治療6個(gè)月降低(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者免疫重建有效率的比較

治療12個(gè)月后，觀察組免疫重建有效及總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者炎癥因子水平的變化情況

*P<0.05，與治療前相比；#P<0.05，與治療6個(gè)月后相比；△P<0.05，與對(duì)照組相比。

表3 兩組患者免疫重建有效率的比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組相比。

3 討論

AIDS是由HIV病毒感染引發(fā)的免疫缺陷綜合征，致使患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯降低，使機(jī)體產(chǎn)生免疫缺陷[12-13]。1995年，HAART治療的引入，發(fā)現(xiàn)可有效控制AIDS病情，隨著HAART的治療研究進(jìn)展，患者發(fā)病及病死率也逐漸降低，然而仍存在部分患者在接受抗病毒治療后(多在半年之內(nèi))出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染病情加重及新發(fā)感染、過(guò)度炎癥反應(yīng)等，即免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)[14-15]。通過(guò)對(duì)比接受HAART治療的IRIS患者與非IRIS患者細(xì)胞免疫分子水平，陳荷玲[16]發(fā)現(xiàn)治療1個(gè)月后，IRIS患者較非IRIS患者在細(xì)胞炎癥因子水平上顯著增加，提示HAART治療并不能改善免疫重建不全AIDS患者病情。通過(guò)比較長(zhǎng)期采用HAART治療的AIDS患者與AIDS陰性健康人的炎癥免疫因子水平，研究者們發(fā)現(xiàn)hs-CRP、IL-6、IP-10、CD38+HLA-DR+CD8及slCAM等指標(biāo)水平在AIDS患者中依然較高[17-21]，且多數(shù)HAART治療藥物具有較大的毒副作用。

中醫(yī)認(rèn)為AIDS屬于疫病、虛勞、伏氣溫病等范疇，具有發(fā)病嚴(yán)重、病情潛伏、病相似、易流行等特征[22]。中醫(yī)藥治療AIDS主要方式是針對(duì)無(wú)癥狀的早期治療，且中醫(yī)藥毒副作用較小，實(shí)施整體治療方式，辨證論治，兼具扶正和祛邪兩方面[23]，長(zhǎng)期服用，可提升機(jī)體免疫功能[24]。雷公藤是一種具有免疫抑制功能的中藥，雷公藤多苷是從雷公藤去皮的根部提取而來(lái)，已被廣泛用在臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞綜合征、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濕疹等[25-26]?，F(xiàn)代藥理研究表明雷公藤多苷藥用機(jī)制主要為改善免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞增殖等[27]。

有研究報(bào)道，病毒抑制時(shí)間超過(guò)3年，CD4+T細(xì)胞數(shù)量少于200個(gè)/μL的AIDS患者，其發(fā)病及致死率是含有較多CD4+T細(xì)胞數(shù)量患者的2.6倍。因此免疫調(diào)控對(duì)AIDS免疫重建不全患者具有積極意義[28]。通過(guò)對(duì)患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量的分析，本研究表明兩組治療6個(gè)月及12個(gè)月后，CD4+T細(xì)胞數(shù)量均高于治療前(P<0.05)，說(shuō)明通過(guò)HAART及雷公藤治療均可改善患者免疫功能。觀察組治療6個(gè)月及12個(gè)月后，其CD4+T細(xì)胞數(shù)量均高于對(duì)照組，說(shuō)明采用雷公藤聯(lián)合HAART治療較HAART單獨(dú)治療更能有效地調(diào)節(jié)患者的免疫功能，這可能是因?yàn)槔坠俣嘬毡旧韺?duì)細(xì)胞免疫及體液免疫等有增強(qiáng)作用，且前期研究已經(jīng)證明HAART治療可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，故二者聯(lián)合治療其免疫功能可能會(huì)進(jìn)一步提升。

IP-10是一種表達(dá)受IFN-γ誘導(dǎo)的趨化因子，與IFN-γ相關(guān)，可直接與CXCR-3受體結(jié)合，抑制免疫功能，進(jìn)而影響AIDS患者的免疫重建[29]。通過(guò)對(duì)炎癥指標(biāo)的分析，本研究表明兩組IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10水平均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)總體呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明HAART及雷公藤治療均可緩解患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。其中觀察組治療6個(gè)月及12個(gè)月其IFN-γ、TNF-ɑ及IP-10水平均較對(duì)照組降低(P<0.05)，說(shuō)明雷公藤聯(lián)合HAART治療較HAART治療單獨(dú)更能有效地抑制患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，可能是因?yàn)槔坠俣嘬站哂幸种蒲芡ㄍ感缘脑黾印⒀仔越橘|(zhì)產(chǎn)生及釋放等作用[30]，同時(shí)王赤華等[31]發(fā)現(xiàn)HAART治療可有效地降低AIDS患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，故兩者聯(lián)合抗炎作用更加顯著。通過(guò)對(duì)兩組免疫重建療效分析發(fā)現(xiàn)，觀察組免疫重建總有效率顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明雷公藤聯(lián)合HAART治療更能有效控制AIDS患者病情的發(fā)展及發(fā)生。

綜上所述，雷公藤聯(lián)合HAART治療通過(guò)增加患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量及降低炎癥因子水平，進(jìn)而有效地控制AIDS患者病情發(fā)展。