波生坦聯(lián)合西地那非治療COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效及對(duì)患者心肺功能的影響

張路明，傅宣，達(dá)娃次仁，鐘南山，鄭媛媛

(1.西藏大學(xué)；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院高原病心血管內(nèi)科·西藏高原醫(yī)學(xué)研究所，西藏 拉薩 850000；3.廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科·呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510120)

肺動(dòng)脈高壓作為慢性阻塞性肺疾病(COPD)常見(jiàn)的合并癥，是COPD患者進(jìn)展為肺心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要病理基礎(chǔ)，積極控制肺動(dòng)脈高壓為臨床防治COPD、減少或預(yù)防肺心病產(chǎn)生的重點(diǎn)[1]。目前，臨床醫(yī)學(xué)針對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓缺乏特效療法，多以吸入NO、NO供體及氧療等基礎(chǔ)輔助治療為主，但難以將肺血管異常結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)，且維持肺動(dòng)脈高壓平穩(wěn)的時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效欠佳[2]。波生坦、西地那非作為臨床治療肺動(dòng)脈高壓新型藥物，能使肺血管阻力降低，改善患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性及運(yùn)動(dòng)耐量，但針對(duì)兩者聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐較少，缺乏研究報(bào)道[3-4]?；诖?，本研究對(duì)波生坦聯(lián)合西地那非治療COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效進(jìn)行分析，探討其對(duì)患者心肺功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2014年1月至2015年12月收治的124例COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者作為觀察對(duì)象，依據(jù)治療方案分成對(duì)照組(n=59)和實(shí)驗(yàn)組(n=65)。對(duì)照組中，男性27例，女性32例。年齡45～80歲，平均(61.5±9.2)歲；COPD病程2～14年，平均(7.8±1.3)年；肺動(dòng)脈高壓病程為9個(gè)月～4年，平均(3.1±0.3)年。實(shí)驗(yàn)組中，男性34例，女性31例。年齡48～82歲，平均(61.9±9.5)歲；COPD病程為2～13年，平均(7.6±1.4)年；肺動(dòng)脈高壓病程11個(gè)月～5年，平均(3.2±0.4)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有入選對(duì)象均經(jīng)肺通氣顯影、肺灌注顯影、超聲心動(dòng)圖等檢查確診為COPD，并合并有肺動(dòng)脈高壓[5]；無(wú)精神疾病、認(rèn)知障礙、肝腎功能障礙、結(jié)締組織疾病及慢性支氣管炎等情況；所有患者及其家屬對(duì)本研究均知情，并簽署相關(guān)同意書(shū)。排除存在先天性心臟疾病、肺結(jié)核、心力衰竭、自身免疫系統(tǒng)疾病、心臟瓣膜疾病、間質(zhì)性肺炎及惡性腫瘤者[6]；排除研究前30 d內(nèi)產(chǎn)生心血管并發(fā)癥者；無(wú)藥物過(guò)敏史，排除易過(guò)敏體質(zhì)。比較兩組患者的基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均接受吸氧、霧化、補(bǔ)液、抗感染、止咳化痰與解痙等常規(guī)對(duì)癥治療。(1)對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用波生坦(Actelion Pharmaceuticals Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20110291)聯(lián)合萬(wàn)他維(Berlimed S.A，批準(zhǔn)文號(hào)J20070001)治療，其中波生坦用法是患者在早餐、晚餐后口服62.5 mg/次，每日2次，在持續(xù)治療4周后逐漸遞增服用劑量到推薦維持劑量125 mg/次，每日2次；萬(wàn)他維用法是起始劑量為2.5 g/次，將萬(wàn)他維用20 mL無(wú)菌生理鹽水稀釋后再進(jìn)行霧化吸入治療，后依據(jù)患者耐受情況不斷遞增至5.0 g/次；持續(xù)治療3個(gè)月。(2)實(shí)驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受波生坦(Actelion Pharmaceuticals Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20110291)聯(lián)合西地那非(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020528)治療，其中波生坦用法是患者在早餐、晚餐后口服62.5 mg/次，每日2次，在持續(xù)治療4周后，逐漸遞增服用劑量到推薦維持劑量125 mg/次，每日2次；西地那非用法是口服50 mg/次，每日2次；持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并對(duì)比兩組患者治療前后肺動(dòng)脈壓、心功能及肺功能變化。(1)肺動(dòng)脈壓：所有患者治療前后均接受彩色多普勒超聲檢查，觀察患者平均肺動(dòng)脈壓變化[7]。(2)心功能：選擇患者6 min步行距離(6MWD)、右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)評(píng)估兩組患者治療前后的心功能，其中6MWD顯示步行距離越長(zhǎng)代表患者的心功能恢復(fù)越好；RVEF采用彩色多普勒超聲檢測(cè)[8]。(3)肺功能：包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、肺活量(FVC)、FEV1/FVC等指標(biāo)，所有患者均在治療前后接受肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 肺動(dòng)脈壓

治療后兩組患者的平均肺動(dòng)脈壓均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后平均肺動(dòng)脈壓對(duì)比

2.2 心功能

治療后兩組患者的心功能指標(biāo)6MWD、RVEF水平均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 肺功能

治療后兩組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后心功能對(duì)比

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比

3 討論

近年來(lái)，因空氣污染及環(huán)境污染加重，人口老齡化的加劇，COPD發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，給社會(huì)及患者家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[10]。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，COPD患者由于長(zhǎng)時(shí)間器處于缺氧狀態(tài)，加上慢性非特異性炎癥反應(yīng)，能促使肺血管收縮、增殖發(fā)生異常，引起肺部血管重構(gòu)，肺泡壁不斷纖維化，減少毛細(xì)血管床，進(jìn)而誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓，增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生存質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐力，危害患者生命健康。

目前，臨床醫(yī)學(xué)針對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓的具體發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，尚無(wú)特異性治療措施[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的平均肺動(dòng)脈壓均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組；肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示波生坦聯(lián)合西地那非治療COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓能有效降低肺動(dòng)脈壓，改善肺功能。分析其原因主要是波生坦屬于新型內(nèi)皮素受體拮抗劑，被不斷應(yīng)用于治療肺動(dòng)脈高壓，主要是針對(duì)內(nèi)皮素途徑應(yīng)用的治療藥物，屬于非肽類(lèi)、非選擇性?xún)?nèi)皮素受體拮抗劑，可經(jīng)集合血管內(nèi)皮素的受體A對(duì)血管收縮進(jìn)行朱丹，進(jìn)而對(duì)肺血管進(jìn)行擴(kuò)張，對(duì)纖維化及細(xì)胞增生、組織重構(gòu)具有促進(jìn)作用[14]。西地那非作為典型的PDE-5抑制劑，其針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療機(jī)制為：NO能將cGMP激活，而cGMP能將細(xì)胞鈣離子的信號(hào)傳導(dǎo)、鈣離子內(nèi)流阻斷，促使血管平滑肌舒張，阻止血管、血小板增殖[15]；同時(shí)PDE-5為肺動(dòng)脈血管內(nèi)重要磷酸二酯酶，可結(jié)合cGMP，使cGMP水解增加，加上PDE-5抑制劑能使cGMP降解減少，使血內(nèi)cGMP表達(dá)增加，舒張肺動(dòng)脈血管，促使肺動(dòng)脈壓力、肺循環(huán)阻力減少，從而對(duì)通氣/血流的比值失調(diào)進(jìn)行糾正，故長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用西地那非能使肺動(dòng)脈壓顯著降低。因此，聯(lián)合應(yīng)用波生坦與西地那非治療可有效起到改善肺部功能，緩解臨床癥狀的作用，臨床應(yīng)用效果確切[16]。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者的心功能指標(biāo)6MWD、RVEF水平均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示波生坦聯(lián)合西地那非治療COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓能有效改善患者心功能指標(biāo)水平，預(yù)防和降低不良心臟事件的發(fā)病機(jī)率，進(jìn)一步改善預(yù)后；分析其原因顯示，波生坦能使肺血管阻力、全身血管阻力降低，將肺血管、右心室肥大逆轉(zhuǎn)，在未增加心率條件下使心臟輸血量增加，起到改善心功能的作用[17]。與此同時(shí)，西地那非能夠通過(guò)激活cGMP激酶增加患者的心排量，提升心臟輸血量，保護(hù)心肌功能。但在波生坦治療過(guò)程中需注意：若患者收縮壓低于85 mmHg，需謹(jǐn)慎使用波生坦治療，這是由于長(zhǎng)期服用波生坦會(huì)引起血紅蛋白減少，常于波生坦治療數(shù)周內(nèi)產(chǎn)生，4～12周后趨于穩(wěn)定；針對(duì)上述情況，臨床可根據(jù)患者病情、身體狀況增加利尿劑劑量，并定期對(duì)肝、腎功能、膽紅素以及血常規(guī)等指標(biāo)進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)[18-19]。

綜上所述，COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用波生坦聯(lián)合西地那非治療效果顯著，能有效降低肺動(dòng)脈壓，減緩或控制病情進(jìn)展，促進(jìn)患者心功能、肺功能恢復(fù)，值得臨床推廣。