二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征及對輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響

劉麗學(xué)，鄭健，托婭

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科臨床上最為常見的以生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內(nèi)分泌代謝紊亂性綜合征。臨床資料顯示，PCOS疾病多發(fā)于育齡期患者，發(fā)病率一般為7%左右，且在排卵障礙性不孕癥中占有75%左右，占整個婦科分泌系統(tǒng)疾病約40%[1]。由于PCOS具有疾病進(jìn)展性、不能治愈以及異質(zhì)性等特點，所以臨床上多呈現(xiàn)出一系列復(fù)雜的臨床癥狀，如痤瘡、多毛、閉經(jīng)、肥胖、不排卵、月經(jīng)紊亂以及黑棘皮征等高激素樣癥狀，同時大多數(shù)患者也都伴有胰島素抵抗(IR)和高雄激素血癥(HA)等代謝功能性異常[2]。臨床研究顯示，IR和HA兩者并不是獨立分割的，兩者密切相關(guān)，相互影響惡化，最終導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病以及子宮內(nèi)膜癌發(fā)病危險度增加，對患者的生活質(zhì)量、生命健康乃至生育功能造成嚴(yán)重的影響[3]。目前臨床上對于PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，而達(dá)英-35(含有炔雌醇35 μg和醋酸環(huán)丙孕酮2 mg)由于具有減少卵巢源性雄激素分泌的作用，被廣泛應(yīng)用PCOS的臨床治療，但是服藥期間由于激素的相互調(diào)節(jié)作用可能會引起糖耐量的不足甚至加重高胰島素血癥[4]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，具有降血糖的功效，可以一定程度改善IR，同時降低子宮內(nèi)膜癌以及心血管疾病的發(fā)病率。故本文選擇本院2016年7月至2017年7月收治的100例多囊卵巢綜合征患者作為研究對象，探討二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療PCOS及對輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響，為PCOS的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年7月收治的100例多囊卵巢綜合征患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組兩組，各50例。其中對照組中患者年齡22～39歲，平均年齡(27.6±4.8)歲，不孕時間1～9年，平均不孕時間(5.1±2.8)年；觀察組中患者年齡21～38歲，平均年齡(26.7±5.2)歲，不孕時間1～10年，平均不孕時間(5.4±3.1)年。兩組患者均存在痤瘡、多毛、閉經(jīng)、精量稀少以及月經(jīng)不規(guī)則等癥狀，均符合多囊卵巢綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考鹿特丹ESHRE/ASRM于2003年舉辦的國際婦產(chǎn)科會議中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體如下：(1)產(chǎn)婦持續(xù)性不排卵或者少排卵；(2)患者臨床生化指標(biāo)顯示其為高雄激素血癥或者有典型的高雄激素臨床表現(xiàn)；(3)卵巢經(jīng)過超聲檢查表現(xiàn)為多囊性，即為患者單側(cè)或者雙側(cè)卵巢體積>10 mL，至少有12個卵泡的直徑在2～9 mm。上述3項中滿足2項，同時排除可能誘發(fā)高雄激素血癥的疾病，即可診斷為PCOS。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡在20～40歲者；(3)治療前3個月未使用過影響代謝以及分泌的藥物；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有嚴(yán)重的心肝肺腎功能障礙者；(2)合并有先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征以及惡性腫瘤者；(3)精神以及神經(jīng)系統(tǒng)障礙者；(4)依從性差，中途退出者。

1.4 治療和IVF-ET方法

1.4.1 治療方法 對照組患者在其月經(jīng)或者出現(xiàn)撤退性出血的第5天給予口服達(dá)英-35(Bayer Weimar GmbH und Co.KG；批準(zhǔn)文號H20140240，復(fù)方，每片含有炔雌醇35 μg和醋酸環(huán)丙孕酮2 mg)治療，1片/晚，21 d為1個療程，治療3個療程；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予二甲雙胍(亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20080411)治療，其月經(jīng)或者黃體出現(xiàn)撤退性出血3 d后給予口服500 mg二甲雙胍治療[5]，1 d 1次，21 d為1個療程，治療3個療程。

1.4.2 IVF-ET方法 (1)收集卵子：兩組患者在3個療程治療后，行內(nèi)分泌結(jié)合B超檢查，當(dāng)監(jiān)測>18 mm卵泡數(shù)量不少于2個時，給予人絨毛膜促性腺激素肌肉注射10 000 IU，36～38 h后，借助陰道超聲進(jìn)行取卵。(2)處理精子方法：囑男方禁欲5 d，取精，并采用密度梯度離心法對活動的精子進(jìn)行收集。之后用培養(yǎng)箱將上述卵子培養(yǎng)5 h左右以后行單精子胞內(nèi)注射或者直接加入活動精子繼續(xù)培養(yǎng)，2 d以后根據(jù)胚胎評分系統(tǒng)挑選不多于3個的最優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植。(3)培養(yǎng)移植支持：患者自取卵日每天給予黃體酮陰道緩釋凝膠1支(90 mg)或黃體酮注射液肌肉注射(60 mg)。(4)判定結(jié)果：移植后14 d，檢查尿HCG和血HCG，如果尿HCG呈陽性，血尿HCG不小于5 mIU/mL，則診斷生化妊娠；移植1個月后腹部彩超檢測見胎心搏動或孕囊，可診斷臨床妊娠[6]。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)觀察記錄兩組患者治療前、治療3個療程后的痤瘡、多毛以及月經(jīng)紊亂等臨床表現(xiàn)變化；(2)測量兩組患者治療前后的腰圍(cm)、臀圍(cm)、身高以及體重，計算其體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀圍比值(WHR)，其中WHR=腰圍/臀圍；BMI=體重/身高2；(3)通過全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(ACCESS型號；美國BECKMAN COULTER公司；試劑購至雅培)，根據(jù)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定兩組患者治療前后的睪酮(T)、黃體生成素(LH)以及血清促卵泡生成素(FSH)含量；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(E170型號；羅氏制藥；試劑購至雅培)測定性激素結(jié)合蛋白(SHBG)含量；(4)患者的空腹血糖(FBS)通過葡萄糖氧化酶法測定，空腹胰島素(FIN)通過化學(xué)發(fā)光法測定；胰島素分泌指數(shù)：Homa β=FIN/(FBS-3.5)×20；胰島素抵抗指數(shù)：Homa IR=FBS/22.5×FIN。(5)采用全自動生化儀(羅氏)測定兩組患者治療前后的低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床表現(xiàn)變化比較

兩組患者治療前各種臨床表現(xiàn)發(fā)生情況無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者痤瘡、多毛以及月經(jīng)紊亂等發(fā)生率顯著降低，但觀察組患者降低更為顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床表現(xiàn)變化比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床體征以及性激素變化比較

兩組患者治療前各臨床體征以及性激素含量無明顯差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組患者的WHR、BMI、T、LH以及FSH值均明顯降低，SHBG值明顯升高，然而觀察組患者的臨床體征以及性激素改善更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床體征以及性激素變化比較

2.3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前各血脂指標(biāo)差異不顯著(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后TG、TC以及LDL-C值均明顯降低，HDL-C明顯升高，但是對照組治療后血脂指標(biāo)升高更為顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前內(nèi)分泌指標(biāo)差異不顯著(P>0.05)；與治療前相比兩組患者的FIN、FBS、Homa β以及Homa IR值明顯降低，而觀察組患者降低更為顯著(P<0.05)。見表4。

2.5 藥物治療對IVF-ET的影響

治療后觀察組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯多于對照組，受精率、卵裂率以及妊娠率也明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)變化比較

表4 兩組患者治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)變化比較

表5 藥物治療對IVF-ET的影響

3 討論

PCOS是目前臨床上最為常見的一種機(jī)體代謝紊亂型婦科疾病，主要以脂代謝紊亂、高胰島素血癥、高雄激素血癥等為臨床特征[7]。其中一方面高雄激素血癥可以引起患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，從而導(dǎo)致LH水平升高，提高雄激素的活性，限速酶-細(xì)胞色素P45017a-羥化酶合成量增加，另外其還可以促進(jìn)PCOS患者卵巢進(jìn)一步分泌雄激素；另一方面其可以延緩或者阻礙患者卵泡成熟，導(dǎo)致卵泡閉鎖，引起其發(fā)生所囊性病變[8]。胰島素抵抗是指胰島素正常生理濃度條件下，患者發(fā)生的胰島素生物效應(yīng)低于正常值，導(dǎo)致血糖升高，而機(jī)體自我調(diào)控機(jī)制會促使機(jī)體繼續(xù)分泌胰島素以降血糖，最后形成高胰島素血癥[9]。機(jī)體內(nèi)胰島素水平過高會一定程度抑制LH的分泌，調(diào)節(jié)卵巢促使其卵泡膜細(xì)胞進(jìn)一步分泌雄激素。另外高胰島素還可以抑制體內(nèi)胰島素生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)和SHBG的合成。再者高雄激素也可以一定程度上引起機(jī)體糖代謝紊亂以及睪酮的增加，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[10]。另外，高雄激素可以一定程度抑制機(jī)體合成SHGB，造成游離的雌二醇和睪酮增加，脂肪細(xì)胞生長加快，還可以對患者的α-腎上腺素能受體產(chǎn)生一定的抑制作用，使脂肪的代謝減少，脂肪蓄積，引起脂代謝功能紊亂[11]。故此，臨床上對于PCOS的治療主要以胰島素血癥、高雄激素血癥的改善為主。

達(dá)英-35是一種含有炔雌醇(35 μg)和醋酸環(huán)丙孕酮(2 mg)的一種口服炔雌醇環(huán)丙孕酮復(fù)方片，具有短效避孕的功效，其中醋酸環(huán)丙孕酮可以通過機(jī)體自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用于下丘腦，降低垂體對LHRH的敏感性，造成促卵泡生成素和促黃體生成素下降，同時雄激素分泌量減?。涣硗?，其還可以對17-20裂解酶以及P450c17的活性產(chǎn)生一定程度的抑制作用，降低雄激素的分泌[12]。醋酸環(huán)丙孕酮可以對5a-還原酶的活性產(chǎn)生抑制作用，從而降低雙氫睪酮和睪酮的作用，還可以與雄激素靶器官競爭受體，降低外周雄激素的功效。炔雌醇可以使P450細(xì)胞色素分泌量降低，增加性激素結(jié)合蛋白的濃度，最后導(dǎo)致睪酮量減少。達(dá)英-35還可以通過抑制腎上腺皮質(zhì)活性，達(dá)到減少雄激素分泌的作用[13]。故本文中兩組患者治療后其臨床體征、臨床表現(xiàn)、性激素以及血脂內(nèi)分泌指標(biāo)均有明顯改善。二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥，可以使組織細(xì)胞增加對葡萄糖的磷酸化，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-1(GLUT-1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)位的發(fā)生，減小腎上腺細(xì)胞色素P450c17a和卵巢的活性，減輕高胰島素血癥，雄激素的合成和釋放降低，增強組織細(xì)胞對其周圍胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，改善垂體LH的異常分泌，從而降低高胰島素的反饋調(diào)節(jié)，雄激素分泌減少，再者，其還可以通過抑制體內(nèi)CYP17的過量表達(dá)，達(dá)到減少卵泡膜細(xì)胞雄激素的分泌[14]。達(dá)英-35和二甲雙胍兩種藥物聯(lián)用，相互彌補，減輕胰島素抵抗，改善高雄激素血癥，增強體內(nèi)睪酮的代謝清除率和對胰島素的敏感度，有效的改善患者的臨床表現(xiàn)以及內(nèi)分泌代謝紊亂狀況[15]。故本文研究結(jié)果顯示給予兩種藥物聯(lián)合治療的觀察組患者的臨床表現(xiàn)、臨床體征、性激素以及血脂、內(nèi)分泌指標(biāo)改善更為顯著(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。臨床研究顯示，二甲雙胍對未排卵卵泡液中的IGF水平有一定程度的調(diào)節(jié)作用，體內(nèi)IGF水平升高有助于IGFBP-1降低，可以很好的改善IVF-ET結(jié)局。另外，PCOS患者的胰島素抵抗、高雄激素血癥以及血脂代謝紊亂等癥狀改善越顯著，則更加IVF-ET結(jié)局優(yōu)勢更大[16]。所以本文中觀察組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、卵裂率以及妊娠率也明顯高于對照組，達(dá)英-35和二甲雙胍兩種藥物聯(lián)合治療更有助于改善IVF-ET結(jié)局。

綜上所述，二甲雙胍和達(dá)英-35的聯(lián)合應(yīng)用可以更為顯著的改善多囊卵巢綜合征患者的臨床表現(xiàn)、臨床體征、性激素以及血脂、內(nèi)分泌指標(biāo)，更有助于改善多囊卵巢綜合征患者輔助生殖技術(shù)結(jié)局。