三伏貼治療哮喘隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)Meta分析*

羅 明，陽(yáng)仁達(dá)，孫 璐，蘭 偉，朱重政，黃文韜

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，長(zhǎng)沙 410208)

哮喘(Asthma)為支氣管哮喘的簡(jiǎn)稱，是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分介導(dǎo)的氣道慢性炎癥性疾病，其病因較為復(fù)雜，是一種多基因遺傳性疾病[1-2]。西醫(yī)治療以抗炎、解痙、平喘等藥物為主[3]。中醫(yī)治療哮喘歷史悠久，三伏貼作為中醫(yī)之特色療法，深受廣大患者青睞[4]。本文采用Meta分析方法對(duì)三伏貼治療哮喘臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“支氣管哮喘”或“哮喘”加“三伏貼”或“伏貼”等為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“bronchial asthma” OR“asthma” AND “dog days plaster” OR“applicator”等為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library 3個(gè)主要英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期自建庫(kù)至2017年8月18日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

為三伏貼治療哮喘的臨床隨機(jī)對(duì)照(RCT)研究；研究對(duì)象不區(qū)分來(lái)源、年齡、性別及病程長(zhǎng)短，但必須具有明確的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須包含試驗(yàn)組和對(duì)照組，且試驗(yàn)組采用三伏貼治療，對(duì)照組采用西藥、針刺、艾灸等，對(duì)三伏貼取穴及療程不加以區(qū)別；樣本量≥10例，基線資料具有可比性且組間均衡性好。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

研究?jī)?nèi)容非臨床隨機(jī)對(duì)照(RCT)研究的文獻(xiàn)；所納入文獻(xiàn)無(wú)明確的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)對(duì)照組或設(shè)計(jì)多個(gè)對(duì)照組；以三伏貼為輔助療法的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)樣本量<10例。

1.4 療效指標(biāo)

總有效率、PEF、FEV1、FEV1/FVC、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

檢索到的文獻(xiàn)由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文題和摘要，對(duì)文題符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定其是否真正符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，如遇分歧則互相溝通，反復(fù)斟酌，或請(qǐng)第三位研究者裁定。文獻(xiàn)納入后由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、樣本含量、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化方法、失訪/退出情況及盲法、分配隱藏等。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者采用Jadad量表[5]3項(xiàng)5分制評(píng)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評(píng)分，3～5分為高質(zhì)量研究，低于3分則為低質(zhì)量研究。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)量采用比值比(OR) 及其95% CI表示，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P≤0.1、I2≥50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P> 0.1、I2< 50% 時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,倒漏斗圖評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索到文獻(xiàn)有中國(guó)知網(wǎng)720篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)301篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)1136篇，PubMed 4篇，Web of Science 0篇，Cochrane Library 4篇共計(jì)2165篇。依照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，排除重復(fù)及不符合標(biāo)準(zhǔn)的2154篇，最終剩余文獻(xiàn)11篇均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程如下圖。

文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2.1 納入研究文獻(xiàn)特征特征 表1顯示，所納入文獻(xiàn)均為臨床RCT研究，樣本量從56～120例不等，試驗(yàn)組的干預(yù)措施為三伏貼，對(duì)照組為西藥、針刺等，療程為3個(gè)月或12個(gè)月。

表1 三伏貼治療哮喘納入研究的文獻(xiàn)特征

2.2.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 1項(xiàng)研究[16]采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[17]，3項(xiàng)研究[7、10、13]采用《支氣管哮喘防治指南》[18]，3項(xiàng)研究[8、12、14]采用《兒童支氣管哮喘防治指南》[19]，1項(xiàng)研究[11]采用《中醫(yī)病證診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[20]，3項(xiàng)研究[6、9、15]采用《支氣管哮喘療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[21]。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2顯示，采用Jadad評(píng)分量表對(duì)所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。Jadad評(píng)分顯示，只有1項(xiàng)研究[13]評(píng)分為3分，其余均為1分或2分，意味著缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，其中3項(xiàng)研究[9，11，13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均只提到隨機(jī)字樣；11項(xiàng)研究均未提到盲法和分配隱藏情況；1項(xiàng)研究[13]描述退出4例，其余研究均未提到失訪或退出；各研究試驗(yàn)組和對(duì)照組間基線相似性良好。

2.4 三伏貼治療哮喘緩解期療效的Meta分析

2.4.1 總有效率 圖1顯示，納入的11項(xiàng)研究中共有9項(xiàng)[6-14]報(bào)道了總有效率。關(guān)于三伏貼治療哮喘總有效率的Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(χ2=3.13，P=0.93，I2=0%)，符合當(dāng)P>0.1、I2<50%時(shí)，納入的研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并OR合并=3.27，合并效應(yīng)量OR合并的95% 可信區(qū)間為(2.19，4.87)，合并效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果(Z=5.82，P<0.00001)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 最大呼氣流量(PEF) 圖2顯示，納入的11項(xiàng)研究中，共有5項(xiàng)[6，12-13，15-16]報(bào)道最大呼氣流量(PEF)。關(guān)于三伏貼改善哮喘患者最大呼氣流量(PEF)的Meta分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(χ2=155.07，P<0.00001)，具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)量OR合并=0.28，表明試驗(yàn)因素對(duì)疾病的影響較大，合并效應(yīng)量OR合并的95% 可信區(qū)間為(0.08，0.47)，合并效應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果(Z=2.81，P=0.005<0.05)，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 三伏貼治療哮喘納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 三伏貼治療哮喘試驗(yàn)組和對(duì)照組之間總有效率比較的Meta分析森林圖

圖2 三伏貼治療哮喘試驗(yàn)組和對(duì)照組之間PEF比較的Meta分析森林圖

圖3 三伏貼治療哮喘試驗(yàn)組和對(duì)照組之間FEV1比較的Meta分析森林圖

2.4.3 第一秒用力呼氣容量(FEV1) 圖3顯示，納入的11項(xiàng)研究中，共有5項(xiàng)[6，12-13，15-16]報(bào)道第一秒用力呼氣容量(FEV1)。關(guān)于三伏貼改善哮喘患者第一秒用力呼氣容量(FEV1)的Meta分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(χ2=184.40，P<0.00001)，表示具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)量OR合并=-0.005，表明試驗(yàn)因素對(duì)疾病無(wú)影響，合并效應(yīng)量OR合并的95%，可信區(qū)間為(-0.21，0.21)，合并效應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果(Z=0.01，P=0.99>0.05)提示，三伏貼對(duì)改善哮喘患者第一秒用力呼氣容量(FEV1)無(wú)意義，且試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 第一秒用力呼氣容量比用力肺活量(FEV1/FVC) 圖4顯示，納入的11項(xiàng)研究中共有3項(xiàng)[13，15-16]報(bào)道了FEV1/FVC。關(guān)于三伏貼對(duì)FEV1/FVC影響的Meta分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(χ2=71.14，P<0.00001，I2=97%)，具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)量OR合并=7.28，表明試驗(yàn)因素對(duì)疾病有較大的影響，合并效應(yīng)量OR合并的95% 可信區(qū)間為(5.97，8.60)，合并效應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果(Z=10.87，P<0.00001)，提示三伏貼對(duì)FEV1/FVC的影響有較為顯著的意義，且試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng)情況

圖4 三伏貼治療哮喘試驗(yàn)組和對(duì)照組之間FEV1/FVC比較的Meta分析森林圖

所納入的11項(xiàng)研究中僅有3項(xiàng)[11，13，16]進(jìn)行了不良反應(yīng)報(bào)道，其中1[11]項(xiàng)報(bào)道在治療過(guò)程中有1例患者出現(xiàn)皮膚輕度過(guò)敏，2項(xiàng)[13，16]報(bào)道在治療過(guò)程中分別出現(xiàn)8例和7例輕微的心悸、頭暈、腹瀉。

2.6 發(fā)表偏倚分析

圖5～8顯示，采用倒漏斗圖對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各散點(diǎn)基本上呈對(duì)稱分布，提示試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率比較基本不存在發(fā)表偏倚，各散點(diǎn)不對(duì)稱提示對(duì)照組與試驗(yàn)組之間PEF、FEV1、FEV1/FVC比較可能存在發(fā)表偏倚。

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組之間有效率比較的倒漏斗圖

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組之間 PEF比較的倒漏斗圖

圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組之間FEV1 比較的倒漏斗圖

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組之間FEV1/FVC比較的倒漏斗圖

3 討論

支氣管哮喘臨床發(fā)病率較高，以兒童及青少年多見(jiàn)，全球約有3億人患病[22]且呈上升趨勢(shì)[23-24]，我國(guó)的發(fā)病率由2000年的1.97%已升高至2010 年的3.02%[25]。中醫(yī)認(rèn)為本病發(fā)作與痰凝、氣阻相關(guān)，病變臟腑以肺脾腎為主，基本病機(jī)為先天不足或肺脾虧虛、水聚為痰、上伏于肺遇感引發(fā)[26]，因此治療以扶正為本。三伏貼基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“春夏養(yǎng)陽(yáng)”的理論，運(yùn)用夏季自然界之陽(yáng)熱之氣，結(jié)合辛香走竄之藥物貼敷于人體穴位，達(dá)到養(yǎng)陽(yáng)扶正、調(diào)肺脾腎虧虛之目的[27]。

縱觀納入的11篇臨床研究文獻(xiàn)，從研究方案設(shè)計(jì)上，僅有3項(xiàng)研究[9，11，13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余只提到隨機(jī)字樣，沒(méi)有文獻(xiàn)提到盲法和分配隱藏情況，這將降低研究的科學(xué)性，說(shuō)服力不強(qiáng)；只有1項(xiàng)[13]關(guān)注退出和失訪情況，意味著其他研究缺乏回訪，這將影響到臨床療效的真實(shí)性，可能夸大臨床療效；Jadad評(píng)分3分的只有1項(xiàng)[13]，余下的評(píng)分在1～2分之間，缺少高質(zhì)量的臨床RCT文獻(xiàn)；對(duì)于療效評(píng)定各文獻(xiàn)亦無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這使得研究結(jié)果的合并有一定影響；不良反應(yīng)情況也只有3項(xiàng)研究[11，13，16]進(jìn)行了報(bào)道，由此反映三伏貼治療哮喘缺少安全性評(píng)價(jià)；另外納入的文獻(xiàn)較少及部分研究尚存在異質(zhì)性和一些文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，這對(duì)分析結(jié)果有一定的影響。因此，多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床RCT的研究是進(jìn)一步考究三伏貼治療哮喘有效性的未來(lái)之路。