基于聯(lián)合用藥中清胃止痛微丸治療幽門螺桿菌的功效與臨床觀察

余 瑤，賈玉婷，徐曉雯，王 丹

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

清胃止痛微丸是純中藥制劑，有清胃泄火、柔肝止痛的功效，臨床用于治療胃脘痛(消化性潰瘍、慢性非萎縮性胃炎)火郁證多年，其安全性、有效性已獲證實(shí)。經(jīng)本課題組前期研究證實(shí)，清胃止痛微丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對幽門螺桿菌感染的慢性非萎縮性胃炎臨床療效確切，并能快速緩解上腹痛癥狀[1]。同時(shí)體外研究也表明，其具有一定程度的抑菌作用[2]，但在根除幽門螺桿菌失敗后補(bǔ)救治療中的作用還尚未有報(bào)道。本研究采用清胃止痛微丸為基礎(chǔ)的新四聯(lián)療法對初治根除失敗的幽門螺桿菌感染患者進(jìn)行治療，并與鉍劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)四聯(lián)療法比較，以期建立更安全有效的補(bǔ)救治療方案。

1 臨床觀察

1.1 病例來源及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

收集2013年9月至2016年1月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科門診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)： 入組前6個(gè)月內(nèi)經(jīng)胃鏡證實(shí)為慢性非萎縮性胃炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年《中國慢性胃炎共識意見》[3]；14C尿素呼氣試驗(yàn)陽性確診為幽門螺桿菌感染；初次根除治療失敗的患者，且初治方案中不包含左氧氟沙星或其他喹諾酮類抗生素；年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎、消化道出血或有胃腸手術(shù)史者；妊娠、哺乳期婦女或在服藥期間可能懷孕者；對試驗(yàn)藥物有禁忌的患者；合并有心血管、呼吸系統(tǒng)、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。所有患者均對研究方案知情并獲得書面知情同意。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及治療方案

采用隨機(jī)、平行對照的方法，60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。治療組治療方案為雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+清胃止痛微丸，對照組治療方案為雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸櫞酸鉍鉀。服用方法：雷貝拉唑(商品名為瑞波特，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，10 mg/次，2次/d)；阿莫西林(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，每次1.0 g，2次/d)；左氧氟沙星(商品名為左克，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，每次0.2 g，2次/d)；清胃止痛微丸(吉林華康藥業(yè)股份有限公司，3.2 g/次，3次/d)；枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，每次220 mg，2次/d),療程均為10 d，觀察2組患者癥狀變化及不良反應(yīng)情況。治療結(jié)束后停藥至少4周復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 幽門螺桿菌根除判定標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn)(深圳海得威公司試劑)，如為陰性則視為根除成功。

1.3.2 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 通過治療前后的癥狀積分變化進(jìn)行療效評估。受試者于治療前、治療第10天、治療停藥后4周末對患者進(jìn)行訪視，詳細(xì)記錄患者的癥狀并評分。記錄上腹痛、反酸、燒心、上腹脹、惡心5個(gè)癥狀的評分。臨床癥狀消失或者積分減少75% 以上為顯效，臨床癥狀有所改善或明顯減輕，積分減少50% 及以上為有效；臨床癥狀無改善或加重，積分減少不足50%為無效?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

表1顯示，入組共60例，其中治療組和對照組各30例。60例患者均完成治療及隨訪，2組患者性別、年齡、治療前癥狀嚴(yán)重程度評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 治療組與對照組患者臨床特征比較

2.2 幽門螺桿菌根除率比較

治療組根除率73.33%(22/30)，對照組66.67%(20/30)，雖然治療組根除率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.573)。

2.3 主要癥狀緩解情況

表2顯示，治療第10天，治療組總有效率(顯效+有效)93.33%，明顯高于對照組73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。治療結(jié)束第4周末，治療組總有效率100%，與對照組96.70%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 治療第10天及停藥4周末治療組與對照組患者療效比較

2.4 不良反應(yīng)

在服藥期間，治療組患者出現(xiàn)惡心2例(6.67%)，對照組患者出現(xiàn)惡心4例，便秘2例，總計(jì)6例(20%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.254)。2組患者不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短、癥狀輕，均未影響繼續(xù)服藥治療，療程結(jié)束后自行緩解。2組患者無其他不良事件發(fā)生或因此而終止治療。

3 討論

傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對幽門螺桿菌根除率不到80%，且序貫治療也不如以鉍劑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法根除率高[4]，因此目前臨床主要采用以鉍劑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法，而對初次治療失敗的患者仍然可以選擇其他方案作為補(bǔ)救治療措施[5-6]。國外最新研究也證實(shí)，以鉍劑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法對初次根除失敗患者的補(bǔ)救治療仍是有效的[7]。但隨著抗生素耐藥率在我國的不斷上升[8]，使得根除失敗、復(fù)發(fā)及再次感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。鉍劑在治療幽門螺桿菌的領(lǐng)域中占有重要地位，但是因其不良反應(yīng)、長期應(yīng)用的安全性以及藥物來源等問題，限制了其使用范圍，尤其是對于過敏體質(zhì)、腎功能不全的患者禁用，且與多種藥物(如華法林)不宜合用。耐藥率的升高和鉍劑使用的限制[9]，為根除治療提出了新的挑戰(zhàn)。隨著中西醫(yī)結(jié)合針對幽門螺桿菌研究的進(jìn)展，某些中成藥已經(jīng)證實(shí)有提高根除率及加強(qiáng)抗生素敏感性的作用，其中部分藥物既有抑菌作用，又有胃黏膜保護(hù)作用，凸顯了傳統(tǒng)中藥安全有效的優(yōu)勢[10]。因此，積極尋找能夠替代鉍劑的中藥建立新的補(bǔ)救治療方案勢在必行。

清胃止痛微丸為純中藥制劑，由黃連、白芍、地榆、白及和雞內(nèi)金5種藥材組合而成，方中的黃連有清熱燥濕、瀉火解毒、抑制胃酸分泌的作用，同時(shí)具有抑菌、抗病毒、抗原蟲的功效；佐藥地榆有清除胃腸郁火、收斂止血、清熱解毒、抑制金葡菌的作用；雞內(nèi)金含有胃激素、氨基酸等有益成分，增加胃黏膜分泌和消化能力，加速胃排空作用；臣藥白芍性涼，具有補(bǔ)血柔肝、平肝止痛、斂陰收汗的功效；白及具有收斂止血、消腫生肌理氣止痛作用。聯(lián)合黃連的廣譜抗菌功效，5種藥材科學(xué)配伍，各司其職，達(dá)到疏肝理氣、泄熱和胃、消食導(dǎo)滯、抑酸抗炎、健脾止痛的功效，組方不僅有較強(qiáng)的抗幽門螺桿菌作用，而且還能起到抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)潰瘍愈合的作用。清胃止痛微丸藥方中黃連的抑菌效果已經(jīng)有詳盡的報(bào)道，而黃連的抑菌作用并不是單一依靠其中的一種有效成分如小檗堿，而是由多種成分相互協(xié)同共同達(dá)到抑菌作用。本課題組采用瓊脂平板二倍稀釋法測定清胃止痛微丸對幽門螺旋桿菌的最小抑菌濃度(MIC)為16.5 mg/ml，表明該藥對幽門螺旋桿菌有較強(qiáng)的抑菌效果，解釋了該藥的藥理機(jī)制，為臨床用藥提供了理論依據(jù)[2]。清胃止痛微丸的抑菌原理并非單純殺滅幽門螺桿菌，可能為增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能或協(xié)助調(diào)節(jié)腸道菌群，以增強(qiáng)人體對幽門螺桿菌的抵抗力，從而不易致體內(nèi)菌群的失調(diào)和耐藥的產(chǎn)生。無論從藥理機(jī)制還是臨床試驗(yàn)方面均證實(shí)，其對幽門螺桿菌具有較強(qiáng)的抑菌效果且耐藥率低[1,11-12]?；谏鲜鰞?yōu)勢，本研究選擇清胃止痛微丸替代傳統(tǒng)四聯(lián)療法中的鉍劑，目的就是提高抗菌作用及避免鉍劑使用所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療組在治療第10天癥狀緩解，總有效率明顯高于對照組，且幽門螺桿菌根除率治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明以清胃止痛微丸為基礎(chǔ)的新四聯(lián)療法與鉍劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)四聯(lián)療法在幽門螺桿菌根除治療中的療效相當(dāng)，但在緩解患者癥狀方面中西藥物聯(lián)合有著起效更快的優(yōu)勢。但2組根除率均低于80%，可能與樣本量少有關(guān)，更重要的是在補(bǔ)救方案選擇時(shí)缺少本地區(qū)幽門螺桿菌抗生素耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，所選擇的左氧氟沙星耐藥率可能相對較高，從而導(dǎo)致根除率的下降。提示臨床經(jīng)驗(yàn)性選擇根除方案有待改進(jìn)，如果條件允許，一定要建立在本地區(qū)抗生素耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上更為可靠。

傳統(tǒng)四聯(lián)方案中的鉍劑最常見的不良反應(yīng)有頭暈、惡心、嘔吐、黑便等。本研究觀察了治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果表明治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示含清胃止痛微丸的新四聯(lián)療法具有更高的安全性。盡管本研究中對照組患者均能耐受藥物的不良反應(yīng)，但鉍劑的應(yīng)用仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，特別是缺乏大樣本及長期安全性觀察情況下，如果清胃止痛微丸能完全替代鉍劑組成根除治療方案，將為幽門螺桿菌的治療提供新的安全有效的治療手段。

綜上所述，以清胃止痛微丸為基礎(chǔ)的新四聯(lián)療法是幽門螺桿菌感染初治根除失敗患者的有效補(bǔ)救措施，有望替代傳統(tǒng)四聯(lián)療法中的鉍劑建立新的補(bǔ)救方案。對于清胃止痛微丸的抗菌作用機(jī)制研究，以及聯(lián)合用藥中如何發(fā)揮協(xié)同抗菌作用是未來研究的重點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上要不斷發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢，努力探索中西醫(yī)聯(lián)合治療幽門螺桿菌感染的新途徑。