清熱祛濁膠囊聯(lián)合利拉魯肽對(duì)濕熱瘀阻證2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響*

劉愛茹，馬凌云，于文霞，楊振華，李秀貞

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000)

2型糖尿病是臨床糖尿病的常見類型，是一種以血糖水平呈現(xiàn)異常升高狀態(tài)為特征的慢性代謝性疾病，發(fā)病率高達(dá)90%～95%[1]。大血管并發(fā)癥是2 型糖尿病患者致死致殘的主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)是其基本病理機(jī)制[2-3]，而血管內(nèi)皮功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起十分重要的作用。內(nèi)皮功能障礙的特點(diǎn)是內(nèi)皮依賴的血管舒張減弱，黏附分子炎癥基因表達(dá)增加，血液動(dòng)力學(xué)反常，屏障功能減弱，生長因子大量產(chǎn)生，溶解纖維蛋白的能力受損，氧化應(yīng)激增強(qiáng)等[4]。本研究從改善血管內(nèi)皮功能角度探討利拉魯肽注射液聯(lián)合清熱祛濁膠囊中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病大血管病變的作用，從而為肥胖的2型糖尿病患者大血管病變防治提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2018年12月我院內(nèi)分泌科門診及住院的初診肥胖T2DM患者60例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者30例，其中男17例，女13例；年齡18～65歲，平均年齡(45.4±4.7)歲；病程1.5～15年，平均病程(4.7±1.6)年；合并冠心病者17例，合并高脂血癥者20例，合并高血壓者14例。觀察組患者30例，其中男15例，女15例；年齡18～65歲，平均年齡(47.2±4.3)歲；病程1～15年，平均病程(4.5±1.7)年；合并冠心病者16例，合并高脂血癥者21例，合并高血壓者12例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中有關(guān)濕熱瘀阻證消渴的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者存在多尿、多飲及不能解釋的體質(zhì)量下降等糖尿病癥狀，并隨機(jī)檢測(cè)(餐后任何時(shí)間)血漿葡萄糖 (VPG)≥11.1 mmol/L(200 mg/d1)；或空腹(禁熱量攝入≥8 h)血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/d1)；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2hPG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；臨床多見伴有口干口苦、肢體困重、脘腹脹悶、納差、大便干結(jié)，舌苔黃膩?zhàn)削?，有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈沉細(xì)或細(xì)澀不利，中醫(yī)辨證屬濕熱瘀阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～65歲；符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2；7.0%≤HbA1c≤9.0%；中醫(yī)辨證屬濕熱瘀阻證；入選前未接受口服降糖藥及胰島素治療；經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

非濕熱瘀阻證者；病情危重且難以對(duì)治療有效性和安全性作出確切評(píng)價(jià)者；過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過敏者；糖尿病急慢性并發(fā)癥；其他病因(庫欣綜合征、性腺機(jī)能減退癥、甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征等)所致肥胖；慢性腎功能不全、腫瘤、妊娠及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等；合并嚴(yán)重心血管、腦血管、肝腎及造血疾病患者；哺乳、妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女；甲狀腺髓樣癌病史者。

1.5 治療方法

對(duì)照組患者給予利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20110026)1.2 mg皮下注射，每日1次；觀察組患者則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服清熱祛濁膠囊(冀藥制字Z20070040，藥物組成: 大黃、知母、黃連、澤瀉、枳實(shí)、桑白皮、茯苓等)每次5粒，每日3次，2組均連續(xù)用藥12周。

1.6 觀察指標(biāo)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]癥狀分級(jí)量表，評(píng)價(jià)口干口苦、肢體困重、脘腹脹悶等中醫(yī)證候積分，按照程度輕重給予0、1、2、3分評(píng)價(jià)，評(píng)分降低說明癥狀減輕；治療前后抽取研究對(duì)象空腹肘正中靜脈血進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，測(cè)定糖脂代謝指標(biāo)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，F(xiàn)PG、2hPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平采用全自動(dòng)全血生化儀(日本日立7600-010型)測(cè)定，HbA1c采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定；治療前后測(cè)量受試者身高、體質(zhì)量、腰圍，計(jì)算BMI；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)治療前后空腹胰島素(FINS)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)：(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；治療前后抽取肘靜脈血5 mL，以3000/r離心后留取血清，保存-80 ℃冰箱待驗(yàn)。測(cè)定血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)及超聲測(cè)定肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)。血清NO水平采用硝酸還原法檢測(cè)，NO試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司，ET-1 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)ELISA檢測(cè)，試劑盒購自北京北免東維生物技術(shù)研究所，所有操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]評(píng)價(jià)。顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分下降≥90%，2hPG<8.3 mmol/L，F(xiàn)PG<7.2 mmol/L，血管內(nèi)皮功能各指標(biāo)趨于正常；有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分下降介于75%～90%，2hPG<10.0 mmol/L，F(xiàn)PG<8.3 mmol/L，血管內(nèi)皮功能各指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：各方面未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組2型糖尿病患者臨床療效

表1顯示，觀察組患者臨床療效90.0%，顯著優(yōu)于對(duì)照組患者73.3%(P<0.05)。

表1 2組2型糖尿病患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較：χ2=6.074，aP<0.05

2.2 2組2型糖尿病患者中醫(yī)證候積分比較

表2顯示，2組患者治療前主要中醫(yī)證候積分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)；2組患者治療后的口干口苦、肢體困重、脘腹脹悶等中醫(yī)證候積分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，2組患者治療后證候積分均有下降趨勢(shì)，以觀察組的口干口苦、肢體困重、脘腹脹悶等中醫(yī)證候積分下降更為明顯，與對(duì)照組患者進(jìn)行組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。

2.3 2組2型糖尿病患者糖脂代謝指標(biāo)比較

表3顯示，2組患者治療前糖脂代謝指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血糖、血脂水平與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且2組患者治療后的糖脂代謝均有所改善，以觀察組的改善更為明顯，與對(duì)照組患者進(jìn)行組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組2型糖尿病患者中醫(yī)證候積分比較(分，

注：同組比較：*P<0.05；組間比較：△P<0.05

表3 2組2型糖尿病患者糖脂代謝指標(biāo)比較

注：同組比較：*P<0.05；組間比較：△P<0.05

2.4 2組2型糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

表4顯示，2組患者治療前體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，治療后體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)NO、ET、FMD與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，且2組患者治療后的體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗及ET-1水平均有下降趨勢(shì)，而NO、FMD則有所上升，以觀察組的改變更為明顯，與對(duì)照組患者進(jìn)行組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。

表4 2組2型糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

注：同組比較：*P<0.05；組間比較：△P<0.05

圖1 反應(yīng)性充血肱動(dòng)脈內(nèi)徑比較

2.5 2組2型糖尿病患者治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑影像比較

FMD值測(cè)量方法為將受試者右側(cè)的上肢外展15°,并將掌心朝上，其具體測(cè)量部位為右臂，距離肘窩大約2 cm處，縱向掃查肱動(dòng)脈，當(dāng)其前后壁的內(nèi)膜顯示清除以后，測(cè)量在基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈的內(nèi)徑，對(duì)3個(gè)心動(dòng)周期進(jìn)行測(cè)量并取平均值。應(yīng)用血壓計(jì)的袖帶加壓280 mmHg，并維持4 min，導(dǎo)致其反應(yīng)性充血，然后放氣45～60 s后測(cè)量肱動(dòng)脈的內(nèi)徑，測(cè)量時(shí)將探頭固定于同一位置。FMD值(肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率)=(反應(yīng)性充血肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑)/基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。

3 討論

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，近年來臨床所見患者以肥胖者居多，且具有多食、少動(dòng)的特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖者多為痰濕體質(zhì)，如過食醇甘厚味傷及脾胃，脾失健運(yùn)釀生痰濕，蘊(yùn)久化熱，耗傷陰液，壅塞氣機(jī)，則血行遲滯而為瘀，故臨床往往呈現(xiàn)為痰、濕、瘀、熱等錯(cuò)雜征象[7]，表現(xiàn)出濕熱瘀阻證的病機(jī)特點(diǎn)，治當(dāng)以清解濁毒為先。本文所用清熱祛濁膠囊為我院院內(nèi)制劑，是由大黃、知母、黃連、澤瀉、枳實(shí)、桑白皮、茯苓、紅花、川牛膝、山藥等藥物有效成分精制而成中成藥。方中大黃重在瀉下，可涼血解毒、瀉熱通腸、逐瘀通經(jīng)；知母長于清瀉里熱；黃連善清中焦?jié)駸?，主降泄胃熱；澤瀉瀉水濕、行痰飲；枳實(shí)寬中除滿、行氣消脹、化痰消積；桑白皮清肺熱、利水濕；茯苓健脾寧心、利水滲濕；紅花主入血分，功可活血祛瘀、通絡(luò)消腫；川牛膝重在補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀、導(dǎo)熱下泄；山藥善補(bǔ)脾肺腎之氣陰，全方謹(jǐn)守病機(jī)，以“清”為主，共奏清熱利濕健脾、瀉濁祛瘀之功效。

本次研究結(jié)果顯示，治療前患者血管內(nèi)皮功能NO、ET水平呈高表達(dá)，而FMD水平則降低，證實(shí)2型糖尿病患者存在一定程度的血管內(nèi)皮功能損害?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮功能損害參與動(dòng)脈粥樣硬化的早期病理改變，而內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO合成下降是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。本文所觀察的血管內(nèi)皮功能主要活性因子可分為血管舒張因子、血管收縮因子兩類，而NO、ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一對(duì)具有拮抗效應(yīng)的血管活性物質(zhì)，對(duì)保持血管穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用[8]。高血糖可引起NO的合成減少，具有活性降低，減弱舒血管作用，從而加重血液微循環(huán)障礙；糖尿病患者由于長期處于高血糖狀態(tài)，血液黏滯度升高，脂質(zhì)代謝紊亂，血液微循環(huán)灌注不足引起組織缺血、缺氧，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，增加ET-1的合成與釋放[9]。隨著用藥后糖脂代謝、體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗的改善，血管內(nèi)皮功能ET-1水平均有下降趨勢(shì)，而NO、FMD則有所上升。以觀察組的變化程度更為明顯，證實(shí)清熱祛濁膠囊聯(lián)合利拉魯肽起效的作用機(jī)制在于能夠發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用。大量研究顯示，利拉魯肽對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，與本文研究結(jié)果一致。高曉燕等[10]研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者給予二甲雙胍、格列美脲常規(guī)治療的對(duì)照組ET-1、NO水平有所改善，但FMD改善并不明顯；而給予利拉魯肽治療的患者水平下降，ET-1、NO水平及FMD增高幅度顯著高于常規(guī)治療的對(duì)照組，充分證實(shí)利拉魯肽在改善老年T2DM患者內(nèi)皮功能方面具有顯著效果。盧慧芳等[11]采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法建立大鼠急性心肌梗死模型，證實(shí)利拉魯肽可能通過增加VEGF蛋白表達(dá)而促進(jìn)急性心肌梗死大鼠血管新生。張穎等[12]證實(shí)，利拉魯肽是通過激活胞內(nèi)PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，從而促進(jìn)原代大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。許慕蓉、溫智峰等[13-14]亦證實(shí)，利拉魯肽對(duì)不同海拔地區(qū)糖調(diào)節(jié)受損肥胖患者的血管內(nèi)皮功能障礙及胰島素抵抗均有不同程度的改善作用。另外，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)及本次研究結(jié)果考慮，清熱祛濁膠囊起效的機(jī)制可能在于大黃、知母、黃連、桑白皮等藥物有效成分具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，大黃提取物能顯著增強(qiáng)高糖-高脂誘導(dǎo)大鼠胰島素敏感性，糾正高胰島素血癥，改善血糖-血脂代謝紊亂，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷，改善血管內(nèi)皮功能[15-16]。知母多酚可在一定程度上預(yù)防高糖對(duì)血管內(nèi)皮的破壞作用，抑制體外糖基化蛋白的生成[17]； 黃連素可通過抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO/ET-1平衡，提高高糖、高脂聯(lián)合誘導(dǎo)下?lián)p傷的內(nèi)皮細(xì)胞活性[18]; 桑白皮黃酮提取物能通過抑制組織中血管內(nèi)皮因子VEGF、PDGF mRNA的表達(dá)，而發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用[19]?？傊?，清熱祛濁膠囊謹(jǐn)守濕熱瘀阻證2 型糖尿病患者的病機(jī)特點(diǎn)，組方用藥以“清”為主，聯(lián)合利拉魯肽協(xié)同治療2型糖尿病的臨床效果滿意，利于減輕臨床癥狀，改善糖脂代謝和胰島素分泌，其作用機(jī)制在于能夠發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用，但其組方藥物的具體調(diào)控機(jī)制尚需后期大樣本實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。