慢性腎功能不全IgA腎病患者資料分析

羅勉娜 翟麗萍 李尚妹 黃志清

IgA腎病是最常見的慢性腎小球疾病, 在我國約占原發(fā)性腎小球腎炎的45.2%~58.2%［1］。目前其發(fā)病機制尚未清楚,治療方案也缺乏統(tǒng)一標準, 單用激素或者聯(lián)合免疫抑制劑治療方案均被證實可減少蛋白尿和改善腎功能［2］。前期研究通過對重復腎活檢IgA腎病患者的臨床和病理資料進行回顧性分析, 結果也證實了個體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制治療方案可以明顯減少IgA腎病患者尿蛋白、穩(wěn)定腎功能、減輕腎臟病變, 且短期隨訪可減少藥物副作用［3］。眾所周知, 老年、男性、高血壓、大量蛋白尿、診斷初期伴有腎功能損害往往提示預后較差［4］。不伴有腎功能損害的IgA腎病患者用糖皮質(zhì)激素治療, 可減少蛋白尿和減輕組織病變［4］；而對于腎功能不全的IgA腎病患者如何治療, 目前尚未確切。因此, 本研究以接受個體化免疫抑制治療的慢性腎功能不全IgA腎病患者為研究對象, 回顧性分析其治療效果及比較不同療效組患者的臨床指標和病理參數(shù), 為臨床制定治療方案提供參考價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本次研究收集了2013~2015年在廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科中心住院并經(jīng)腎活檢病理明確為原發(fā)性IgA腎病, 且存在慢性腎功能損害［腎活檢時eGFR≤90 ml/(min·1.73 m2)］的78例患者的臨床和病理資料。除16例患者在隨訪期內(nèi)接受腎臟替代治療外, 其余62例患者均接受個體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制治療方案。隨訪時間≥12個月。

1. 2 治療方法 所有患者在腎活檢之前均沒有服用過激素和其他任何免疫抑制劑。根據(jù)患者腎活檢時臨床和病理表現(xiàn)制定個體化治療方案(即蛋白尿越多、急性腎臟病變越重,服用免疫抑制劑劑量越大)。潑尼松首劑是0.5 mg/(kg·d),8周后按10%遞減, 直至5~10 mg/d的維持量；雷公藤首劑是1.0 mg/(kg·d), 分3次服用, 6個月后逐漸減量至20~30 mg/d的維持量；硫唑嘌呤首劑是1~2 mg/(kg·d), 6個月后減量至25~50 mg/d的維持量。前3個月給予環(huán)磷酰胺每個月0.8~1.0 g靜脈注射, 后3個月改用硫唑嘌呤1~2 mg/(kg·d)口服, 之后減量至25~50 mg/d的維持量。所有患者均使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物作為基礎用藥或者降壓藥。

1. 3 臨床資料及實驗室數(shù)據(jù)收集 收集所有患者的性別、年齡、腎活檢時間、CKD分期、血壓等臨床指標。記錄腎活檢時的24 h Upro、Hb、Alb、Scr、SUA、TG等實驗室指標。eGFR根據(jù)MDRD方程計算：eGFR［ml/(min·1.73 m2)］=186×Scr(mg/dl)-1.154×age (years)-0.203×(0.742 femal)。隨訪期間記錄患者用藥方案、不良反應發(fā)生情況等資料。

1. 4 腎臟牛津病理分型 腎組織光鏡病理按照Oxford病理分型標準進行分型［5］：用PAS染色切片對每例腎組織的系膜細胞增生(M0/1)、腎小球節(jié)段硬化或粘連(S0/1)、內(nèi)皮細胞增生(E0/1)和腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T0/1/2)分別評分。評分按每個小球最嚴重區(qū)計算。

1. 5 觀察指標及療效判定標準 觀察并比較62例接受個體化免疫抑制劑治療的慢性腎功能不全IgA腎病患者的治療效果, 以及不同療效患者的臨床指標和病理參數(shù)。療效判定標準［3］：完全緩解(completeremission, CR)指Upro<0.5 g/d,Alb>35 g/L, 同時Scr無上升；部分緩解(part remission, PR)指Upro較基線下降>50%, 且≤3.5 g/d, 同時Scr無上升或較基線上升<15%；未緩解(no remission, NR)指Upro增加或較基線下降<50%, 或Scr較基線上升≥15%。有效緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1. 6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 2013~2015年本院腎功能不全IgA腎病患者情況分析2013~2015年在本院行腎活檢病理明確為IgA腎病的患者共325例, 平均每年約100例左右, 占腎活檢總例數(shù)的24.70%；其中存在慢性腎功能不全的患者共78例, 占IgA腎病總例數(shù)的24.00%, 78例患者中除16例患者接受腎臟替代治療外,其余62例患者均接受個體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑方案治療。見表1。

表1 2013~2015年本院腎功能不全IgA腎病患者情況分析［n, n(%)］

2. 2 腎活檢時基本情況 62例慢性腎功能不全IgA腎病患者平均年齡(38.85±9.97)歲；男42例, 占67.74%；CKD 3期患者46例, 占74.19%；高血壓和腎性貧血患者各28、21例,分別占45.16%、33.87%；24 h Upro為(2.05±1.35)g/d；eGFR為(41.77±13.03)ml/(min·1.73 m2)。以上這些患者均接受個體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑治療及對癥治療(降壓及糾正腎性貧血等), 隨訪≥12個月后, 完全緩解18例, 部分緩解34例, 未緩解10例, 有效緩解率為83.87%。見表2。

2. 3 臨床指標 不同療效患者的性別、年齡、Hb、SUA、TG水平比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；未緩解患者的CKD 5期、高血壓、Scr、eGFR水平與完全緩解、部分緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；不同療效患者的24 h Upro、Alb水平比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

2. 4 病理指標 根據(jù)牛津分型對62例不同療效患者的病理資料進行比較, 結果表明, 不同療效患者E指標比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；未緩解患者M、T2指標與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；部分緩解患者S、T0指標與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；未緩解患者M、S、T2指標與部分緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表2 62例慢性腎功能不全IgA腎病患者腎活檢時基本情況［±s, n(%)］

表2 62例慢性腎功能不全IgA腎病患者腎活檢時基本情況［±s, n(%)］

項目 數(shù)值

平均年齡(歲) 38.85±9.97男42(67.74)CKD分期 CKD 2期 5(8.06)

CKD 3期 46(74.19)CKD 4期 8(12.90)CKD 5期 3(4.84)高血壓 28(45.16)腎性貧血 21(33.87)

24 h Upro(g/d) 2.05±1.35 eGFR［ml/(min·1.73 m2)］ 41.77±13.03

療效 完全緩解 18(29.03)部分緩解 34(54.84)未緩解 10(16.13)

表3 62例不同療效患者的臨床指標比較［n(%),±s］

表3 62例不同療效患者的臨床指標比較［n(%),±s］

注：與未緩解患者比較, aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

項目 完全緩解(n=18) 部分緩解(n=34) 未緩解(n=10)男13(72.22) 21(61.76) 8(80.00)年齡(歲) 36.39±9.71 40.03±9.50 39.30±12.12 CKD分期 CKD 2期 3(16.67) 2(5.88) 0 CKD 3期 13(72.22) 27(79.41) 6(60.00)CKD 4期 2(11.11) 5(14.71) 1(10.00)CKD 5期 0a 0a 3(30.00)血壓 舒張壓(SBP)(mm Hg) 132.06±21.79a 137.24±21.79a 154.40±23.74收縮壓(DBP)(mm Hg) 85.00±14.00a 89.38±12.52a 99.50±12.75 24 h Upro(g/d) 1.06±0.81 2.25±1.21 3.26±1.51 Hb(g/L) 120.18±29.75 121.72±19.13 111.58±19.58 Alb(g/L) 40.06±6.72 34.39±6.35 29.65±6.82 Scr(umol/L) 160.32±53.10a 163.92±43.80a 219.23±96.32 eGFR ［ml/(min·1.73m2)］ 46.11±15.00a 43.47±11.07a 34.00±13.77 SUA(umol/L) 453.40±112.68 487.16±118.63 513.33±76.88 TG(mmol/L) 1.77±0.83 1.88±1.07 1.90±1.12

表4 62例不同療效患者的病理指標比較［n(%)］

2. 5 不良反應發(fā)生情況 所有患者均隨訪≥12個月, 只有1例患者出現(xiàn)不良反應。該患者就診初期血壓為202/104 mm Hg,CKD4期, 病理為M1E1S1T2, 在治療2個月后出現(xiàn)消化道出血, 經(jīng)積極處理后繼續(xù)給予免疫抑制劑方案治療。隨訪18個月后, 患者仍有大量蛋白尿。

3 討論

在我國IgA腎病發(fā)病率高, 臨床表現(xiàn)和病理類型多種多樣［6］, 20.00%~40.00%可進展為慢性腎功能衰竭［7］。本院腎病中心是粵西地區(qū)腎臟病理診斷和治療中心, 2013~2015年在本院行腎活檢病理明確為IgA腎病的患者共325例, 平均每年約100例左右, 占腎活檢總例數(shù)的24.70%；其中存在慢性腎功能不全的患者共78例, 占IgA腎病總例數(shù)的24.00%；其中就有16例患者在短期內(nèi)快速進入腎臟替代治療。說明本地區(qū)IgA腎病發(fā)生率高, 起病隱匿, 知曉率低；一旦出現(xiàn)腎功能不全就診時, 就已有相當部分患者進入終末期腎病,失去了最佳藥物治療時機。因此, 早期加強對IgA腎病的管理, 尋找更有效的治療方案勢在必行。

ACEI或者ARB類藥物是目前公認的治療IgA腎病基礎用藥, 具有降壓作用和降尿蛋白作用。然而, 基礎藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑并不能使IgA腎病患者尿蛋白完全轉陰［8］, 所以本研究加用了能降低尿蛋白的免疫抑制劑。全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南指出, 單用激素治療IgA腎病是有益的［9］。然而, 有學者用隨機對照實驗證實了單用激素對保護腎功能沒有好處［10］。KDIGO指南不建議用硫唑嘌呤來治療IgA腎病。而有文獻指出［11］, 對那些單用激素治療IgA腎病效果不好的患者, 可以用激素加硫唑嘌呤, 這樣更有利于減少尿蛋白和穩(wěn)定腎功能。有中國學者指出［12］,雷公藤有利于治療IgA腎病。近年來, 從狼瘡性腎炎的多靶點聯(lián)合治療方案得到啟示［13］, 對IgA腎病患者也采用個體化、低劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療方案。為了避免激素的副作用, 采用低劑量激素治療方案；而對于大量蛋白尿和病理病變嚴重的患者, 為了補償激素的劑量不足, 加用了硫唑嘌呤和短期內(nèi)注射環(huán)磷酰胺。這種個體化治療方案在前期研究中也證實了能夠有效減少蛋白尿、穩(wěn)定腎功能［3］。本研究中62例腎功能不全IgA腎病患者同樣接受以上治療方案, 并隨訪≥12個月, 有效緩解率為83.87%。

蛋白尿是公認的危險因素, 所以蛋白尿減少是臨床治療的目標。同時, 血壓和腎功能也是影響IgA腎病療效和預后的因素［6］。本研究回顧性分析了62例接受個體化、低劑量、聯(lián)合免疫抑制劑治療方案的患者的臨床資料, 同樣發(fā)現(xiàn)未緩解組患者在臨床上表現(xiàn)為大量尿蛋白、白蛋白降低、血壓升高和腎功能下降；結果提示這些患者極可能需要更積極的治療方案, 如加大免疫抑制劑劑量或者更換其他類型的免疫抑制劑, 積極控制血壓到理想目標, 否則難以達到理想的治療效果。SUA和TG也是IgA腎病的危險因素。本次研究中,雖然未緩解患者SUA和TG水平均高于完全緩解和部分緩解患者, 但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 在治療中也應給予重視。

除外, 病理方面如細胞性新月體形成、系膜增生和間質(zhì)炎癥等急性腎臟病變也可以導致腎臟快速惡化和腎功能減退［14］。本研究病理資料結果表明, 未緩解患者M、T2指標與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；部分緩解患者S、T0指標與完全緩解患者比較, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；未緩解患者M、S、T2指標與部分緩解患者比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；它們與腎功能降低密切相關,是影響療效的重要病理改變。然而不同療效患者E指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 提示內(nèi)皮細胞增生與否和療效關系可能不密切。同樣, 姚舒蕾等［15］也證實了這一研究結果。然而, 牛津分型強調(diào)以上4個病理指標均與IgA腎病臨床指標獨立相關［16］。所以, 慢性腎功能不全IgA腎病患者的治療方案不僅依據(jù)蛋白尿等臨床指標, 還要考慮各種類型的病理改變。

綜上所述, 個體化、低劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療方案應用在慢性腎功能不全IgA腎病患者中, 能在短期內(nèi)有效緩解尿蛋白和穩(wěn)定腎功能, 且副作用較少。不同的臨床和病理表現(xiàn)為治療方案的制定提供了依據(jù)。但本研究缺乏對照組、樣本量較小、回顧性研究和研究周期短, 所以治療方案仍有待進一步探索。