甲狀腺激素聯(lián)合磁共振彌散加權(quán)成像評價復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化臨床病程的價值

郁偉斌，魏 崴，周亞軍，魏小二

1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院介入影像科，上海 200233 2.上海市第八人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200235 3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233

多發(fā)性硬化(MS)是一種炎癥介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病，其具有空間和時間多發(fā)性的特點(diǎn)，可引起一系列神經(jīng)功能損傷的并發(fā)癥，是青年人重要的非創(chuàng)傷性致殘原因[1]。根據(jù)臨床特點(diǎn)的不同通常分為四型，即復(fù)發(fā)-緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型和進(jìn)展復(fù)發(fā)型，大部分MS的發(fā)病初期表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解型MS，約占所有MS的80%～85%[2]，該型患者在后期會進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型MS。因此，全面評估復(fù)發(fā)-緩解型MS的病情對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

MS最主要的病理改變是炎性脫髓鞘、軸索損傷。實(shí)驗(yàn)研究表明甲狀腺激素能夠促進(jìn)脫髓鞘病灶的髓鞘再形成[3-4]，而臨床研究也表明MS患者的甲狀腺激素水平較對照組存在一定程度的異常[5]，提示甲狀腺激素可能參與了MS的發(fā)生和發(fā)展。復(fù)發(fā)-緩解型MS常表現(xiàn)為急性發(fā)作和緩解交替發(fā)生，隨著磁共振成像(MRI)技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI能夠?qū)?fù)發(fā)-緩解型MS的臨床病程進(jìn)行相應(yīng)評判。在緩解期，常規(guī)MRI序列能夠客觀評估MS總的脫髓鞘病灶數(shù)目，而急性發(fā)作期的活動性病灶則能夠在增強(qiáng)后T1WI上顯示出來[6-7]。但增強(qiáng)后T1WI需要注射磁共振對比增強(qiáng)劑，因此不適合短期內(nèi)需要多次復(fù)查的患者，此外其在慢性腎病患者中的應(yīng)用也存在一定的限制。有研究利用彌散加權(quán)成像(DWI)評價MS，結(jié)果表明DWI也能夠在一定程度上對活動期MS病灶作出評價[2,8]?；诖?，本研究擬探討甲狀腺激素測定聯(lián)合DWI在評估復(fù)發(fā)-緩解型MS病情中的價值，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2017年12月經(jīng)臨床確診的MS患者的臨床資料，所有患者均符合2010年版或2017年版的多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床確診為復(fù)發(fā)-緩解型MS；(2)有完整的甲狀腺功能測定資料；(3)有完整的MRI數(shù)據(jù)，其中包括DWI掃描序列。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的腦血管疾病病史；(2)甲狀腺疾病史(免疫相關(guān)性甲狀腺疾病除外)；(3)磁共振圖像質(zhì)量差無法評判。根據(jù)患者的臨床病程，將復(fù)發(fā)-緩解型MS患者分為急性發(fā)作組和緩解組，另納入20例年齡、性別與上述MS患者相匹配的健康體檢者作為對照組，排除既往甲狀腺疾病病史、影響甲狀腺功能的藥物服用史等，對照組沒有進(jìn)行磁共振檢查。

1.2 甲狀腺激素測定 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對所有MS患者和健康體檢者的清晨空腹靜脈血標(biāo)本進(jìn)行檢測，具體檢測指標(biāo)包括促甲狀腺素(TSH，正常范圍0.27～4.2 mIU/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3, 3.1～6.8 pmol/L)、三碘甲狀腺原氨酸(T3,1.3～3.1 nmol/L)、游離甲狀腺素(fT4,12～22 pmol/L)、總甲狀腺素(T4,66～181 nmol/L)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb,<35.00 IU/mL)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb,<115.00 IU/mL)。其中TPOAb>35.00 IU/mL或TGAb>115.00 IU/mL即認(rèn)為甲狀腺自身抗體(ATA)陽性。

1.3 MRI掃描及數(shù)據(jù)分析 MRI掃描由3.0 T MRI掃描儀(Intera Achieva SMI-2.1, Philips Medical System, The Netherlands；MAGENTOM Trio, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)和8通道頭顱表面線圈來完成。兩臺機(jī)器掃描序列完全一致，因廠家不同相同序列的掃描參數(shù)有細(xì)微差別，具體掃描序列和參數(shù)如下，T1WI：TR/TE=1 800/20 ms，翻轉(zhuǎn)時間(TI)=900 ms，層厚=5 mm，視野(FOV)=200 mm×200 mm；矩陣=204×320；T2WI：TR/TE=5 500/85 ms，層厚=5 mm，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，矩陣=244×384；FLAIR：TR/TE=8 500/90 ms；TI=2 400 ms；層厚=5 mm；FOV=220 mm×220 mm；矩陣=324×512。常規(guī)DWI采用單次激發(fā)平面回波(ss-EPI)序列來完成，b值分別取0、1 000 s/mm2，具體參數(shù)為：FOV=210 mm×210 mm；矩陣=162×162；層厚=4 mm；TR/TE=4 900/94 ms。

由1名5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射科醫(yī)師，在盲法的情況下分析所有MS患者的MRI圖像，F(xiàn)LAIR圖像上直徑≥3 mm的圓形、橢圓形、線狀或不規(guī)則形的高信號病灶被認(rèn)定為MS病灶[2]，記錄下這些病灶的部位和數(shù)目。在FLAIR圖像的基礎(chǔ)上，記錄下DWI圖像上的高信號病灶位置和數(shù)目，當(dāng)患者的MS病灶中出現(xiàn)DWI高信號時，該患者被認(rèn)為是DWI陽性患者，同時以DWI陽性病灶負(fù)荷(DWI高信號病灶數(shù)目/總病灶數(shù)目)來評價該患者的DWI高信號病灶的程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0(Chicago，IL)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。采用單因素方差分析比較3組間甲狀腺激素水平、年齡間的差異，利用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)來分析緩解和急性發(fā)作組MS病灶數(shù)目、病程時間、DWI陽性負(fù)荷間的差異，利用卡方檢驗(yàn)分析各組性別、ATA 抗體陽性率以及緩解和急性發(fā)作組DWI陽性患者出現(xiàn)率間的差異，Pearson相關(guān)檢驗(yàn)分析DWI陽性負(fù)荷與甲狀腺激素間的相關(guān)關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者間基線資料的比較 共51例復(fù)發(fā)-緩解型MS患者符合要求納入到最終的分析中，其中急性發(fā)作組19例、緩解組32例，另有20例健康體檢者符合入組要求被納入到對照組。51例復(fù)發(fā)-緩解型MS患者共發(fā)現(xiàn)757個MS病灶，其中急性發(fā)作組299個、緩解組458個，兩組間總MS病灶數(shù)目間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.36)。急性發(fā)作組患者病程要短于緩解組(P=0.003)。急性發(fā)作組、緩解組和對照組的平均年齡、性別間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 各組患者間基線資料的對比

2.2 各組患者間甲狀腺功能的比較 結(jié)果(表2)表明：急性發(fā)作組患者fT3、T3、TSH水平均低于緩解組和對照組(P<0.05)，急性發(fā)作組fT4水平低于對照組(P=0.015)，而相對于緩解組有減低的趨勢(P=0.072)。緩解組TSH水平相對于對照組有減低的趨勢(P=0.091)。3組間T4水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.229)。急性發(fā)作組患者ATA陽性率高于對照組(P=0.044)，與緩解組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.794)，緩解組患者ATA陽性率較對照組有增高的趨勢(P=0.09)。

表2 各組患者間甲狀腺功能及DWI結(jié)果的比較

P1為急性發(fā)作組與緩解組間的比較，P2為急性發(fā)作組與對照組間的比較，P3為緩解組與對照組間的比較

2.3 急性發(fā)作組與緩解組間DWI結(jié)果的比較 結(jié)果(表2、圖1)表明：急性發(fā)作組共15(15/19)例患者出現(xiàn)DWI陽性病灶，緩解組共11(11/32)例患者出現(xiàn)DWI陽性病灶，二組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。針對所有出現(xiàn)DWI陽性病灶的患者，急性發(fā)作組患者DWI陽性病灶負(fù)荷要大于緩解組(P=0.001)。

圖1 急性發(fā)作組患者與緩解期患者的MRI比較

急性發(fā)作期患者M(jìn)S病灶表現(xiàn)為明顯DWI高信號，此外DWI高信號病灶的數(shù)目也較多；緩解期患者雖然總MS病灶較多，但DWI高信號病灶較少，此外病灶DWI高信號強(qiáng)度也較急性發(fā)作期減弱

2.4 DWI陽性病灶負(fù)荷與甲狀腺激素水平間的關(guān)系 結(jié)果(圖2)表明：DWI陽性病灶負(fù)荷與fT3負(fù)相關(guān)(r=-0.332,P=0.097)，與其他甲狀腺激素間無明顯相關(guān)性。

圖2 DWI陽性病灶負(fù)荷與fT3間的相關(guān)性

3 討 論

本研究回顧性分析復(fù)發(fā)-緩解型MS患者的臨床資料，聯(lián)合甲狀腺功能測定和MRI數(shù)據(jù)以找出急性發(fā)作期和緩解期的差異，其結(jié)果表明：(1)急性發(fā)作期和緩解期甲狀腺激素水平存在差異；(2)急性發(fā)作期DWI陽性病灶患者出現(xiàn)的概率以及DWI陽性患者中的DWI高信號病灶負(fù)荷均高于緩解期；(3)DWI陽性病灶負(fù)荷與fT3存在負(fù)相關(guān)的趨勢，但是需要擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步研究。

研究表明甲狀腺激素，特別是fT3，能夠促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的生成、轉(zhuǎn)移和分化，進(jìn)而促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生、誘導(dǎo)髓鞘形成，進(jìn)而促進(jìn)脫髓鞘病灶的恢復(fù)[3-4]。然而不同的研究所得出的結(jié)論卻存在一定的差異[5,9]，這可能與入組患者的病程和類別不同有關(guān)。本研究將復(fù)發(fā)-緩解型MS分為急性發(fā)作期和緩解期兩組來分析，結(jié)果表明急性發(fā)作期患者的甲狀腺激素水平(除T4外)比緩解期患者降低，而緩解期患者的甲狀腺激素水平趨于正常。甲狀腺激素水平的減低不利于MS病灶的穩(wěn)定和髓鞘再生。有研究表明活動期MS患者的TSH水平減低[10]，使得其對甲狀腺的刺激作用減低，可能會引起甲狀腺激素的合成降低。急性發(fā)作期MS表現(xiàn)為大量的炎性細(xì)胞浸潤、髓鞘崩解嚴(yán)重、局部血腦屏障破壞等病理改變[6-7]，這些急劇變化的病理異常說明此時病灶脫髓鞘損傷嚴(yán)重、髓鞘再生障礙，與低水平的甲狀腺激素相吻合。因此急性發(fā)作期患者的甲狀腺激素水平可能會降低。而兩組ATA陽性的概率較健康對照組高，說明部分MS患者可能存在一定程度的甲狀腺免疫異常，也進(jìn)一步表明MS與甲狀腺免疫異常間可能存在某種共同的自身免疫機(jī)制[11]。

MRI目前是診斷MS首要推薦的影像學(xué)方法，脫髓鞘病灶由于炎性脫髓鞘、軸索損傷等病理改變導(dǎo)致局部含水量增加，在T2WI和FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號，因而可被檢測出來?；顒悠诓≡钣捎诖罅垦准?xì)胞浸潤、血腦屏障破壞[12]，在增強(qiáng)后T1WI上可以看到造影劑漏出強(qiáng)化，因而增強(qiáng)后T1WI被用于評判活動期MS病灶。但是由于增強(qiáng)MRI需要注射造影劑，這就限制了其在需要反復(fù)復(fù)查患者以及慢性腎病患者中的應(yīng)用。本研究利用DWI分析急性發(fā)作期和緩解期MS患者，結(jié)果表明急性發(fā)作期病灶出現(xiàn)DWI高信號概率要大于緩解期，說明利用DWI也可用來評判復(fù)發(fā)-緩解型MS的病程。這與先前的研究[2,8]結(jié)果基本一致。如前所述，活動期病灶由于大量炎癥細(xì)胞浸潤、血腦屏障破壞，導(dǎo)致DWI信號增加，前者常伴是彌散受限所致，后者可能是T2余暉效應(yīng)所致[12]，但是不管是哪一種情況，病灶在DWI上出現(xiàn)高信號說明其可能是活動性病灶。

如前所述，甲狀腺激素的異常和DWI上病灶高信號均能夠在一定程度上反映復(fù)發(fā)-緩解型MS患者的病程，那么這二者間有無相關(guān)性？基于此，本研究將所有出現(xiàn)DWI高信號病灶患者的DWI陽性負(fù)荷與甲狀腺激素進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果除只發(fā)現(xiàn)DWI陽性病灶負(fù)荷與fT3存在負(fù)相關(guān)的趨勢，其余激素與DWI陽性負(fù)荷間均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。這說明復(fù)發(fā)-緩解型MS的病程發(fā)展可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，而發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病灶負(fù)荷與fT3間的負(fù)相關(guān)趨勢則需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究存在不足：首先是樣本量相對較小，可能會對結(jié)果帶來一定的偏倚；其次，沒有以增強(qiáng)后T1WI為參考來分析DWI在評價活動性MS病灶中的價值。本研究是回顧性分析，進(jìn)行增強(qiáng)MRI掃描的病例有限不足以進(jìn)行統(tǒng)計分析，故沒有以增強(qiáng)后T1WI來參考。但是本研究以臨床確診的分期來分組，可能更能直觀反映出DWI在評判MS病程中的價值。最后就是本研究僅分析了MS分型中復(fù)發(fā)-緩解型MS，今后可進(jìn)一步研究其他類型MS。

綜上所述，本研究表明甲狀腺激素測定聯(lián)合DWI檢查能夠在一定程度上客觀反映復(fù)發(fā)-緩解型MS的臨床病程，急性發(fā)作期患者的甲狀腺激素水平降低、病灶出現(xiàn)DWI高信號的情況增多，值得臨床進(jìn)一步深入分析。