遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理對(duì)體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響

鄧恢偉 潘道波 周愛(ài)國(guó) 黃芙蓉 郭華靜 王先學(xué)

(常德市第一人民醫(yī)院麻醉科，湖南 常德 415003)

體外循環(huán)(CPB)下心臟手術(shù)常可過(guò)度激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，甚至引起多器官功能障礙，是心臟手術(shù)后患者死亡的常見(jiàn)原因〔1～3〕。雖然目前有許多外源性減輕CPB后全身炎癥反應(yīng)的措施〔4〕，但若能調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性抗損傷機(jī)制，可為臨床應(yīng)用開(kāi)辟新途徑。Schmidt等〔5〕通過(guò)建立豬心肌梗死模型，證實(shí)在冠狀動(dòng)脈阻斷同時(shí)予以肢體4個(gè)周期5 min缺血/5 min再灌注處理可顯著改善左室功能，減少心肌梗死面積及惡性心律失常發(fā)生率，并首次提出“遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理”的概念。隨后又有臨床和動(dòng)物研究證實(shí)遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理對(duì)心、腦、肝、腎及CPB后全身炎癥反應(yīng)有保護(hù)作用〔6～10〕。本研究擬進(jìn)一步評(píng)價(jià)遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理對(duì)CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。擇期CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者60例，年齡40～60歲，體重45～70 kg。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，無(wú)嚴(yán)重血管疾病、高血壓、糖尿病、免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎及凝血功能異常、感染和哮喘，圍術(shù)期未使用激素或免疫抑制劑。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(C組)和遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理組(R組)各30例，兩組性別(男/女：14/16 vs 15/15例)、年齡〔51±5)vs(53±6)歲〕、體重〔(59±6)vs(61±7)kg〕、射血分?jǐn)?shù)〔EF,(58±4)% vs (59±5)%〕、手術(shù)類(lèi)型〔二尖瓣置換術(shù)(MVR)/主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(AVR)/雙瓣置換術(shù)(DVR)：13/10/7 vs 12/9/9例〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 麻醉前30 min肌肉注射嗎啡0.1 mg/kg和東莨菪堿0.01 mg/kg。入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)，建立靜脈通路，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管，用于監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、芬太尼5～8 μg/kg、維庫(kù)溴銨0.15 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，潮氣量(VT) 8～10 ml/kg，通氣頻率 10～12次/min，吸入氧濃度(FiO2)1.0，維持呼末二氧化碳分壓(PETCO2)35～45 mmHg。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚60～100 μg·kg-1·min-1，芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，維庫(kù)溴銨1～2 μg·kg-1·min-1，轉(zhuǎn)機(jī)前和停機(jī)后吸入1%七氟烷，調(diào)節(jié)丙泊酚速度維持腦電雙頻指數(shù)(BIS)值40～60。手術(shù)采用胸骨正中切口，劈開(kāi)胸骨后靜脈予肝素3 mg/kg(1 mg=125 U)。依次行主動(dòng)脈、上腔靜脈、下腔靜脈插管，常規(guī)建立CPB。CPB期間維持活化凝血時(shí)間(ACT)>480 s，淺低溫(鼻、肛溫30～33℃)，平均動(dòng)脈壓50～80 mmHg，血細(xì)胞比容21%～24%，采用α-穩(wěn)態(tài)血?dú)夤芾?，維持動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)35～45 mmHg。所有患者麻醉、手術(shù)及CPB由同一組醫(yī)師完成。

麻醉誘導(dǎo)后將充氣壓力式止血帶置于患者右下肢備用，根據(jù)骨科止血標(biāo)準(zhǔn)充氣到60 kPa，從而可達(dá)到阻斷灌注。R組于主動(dòng)脈阻斷后同時(shí)對(duì)右下肢予以3個(gè)周期的5 min充氣/5 min放氣模擬缺血/再灌注處理；C組只將止血帶置于右下肢。

于CPB前(T0)、CPB結(jié)束后即刻(T1)、1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)時(shí)采集右頸內(nèi)靜脈血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10濃度，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活性，采用硫代巴比妥酸比色分析法測(cè)定丙二醛(MDA)濃度(試劑盒均購(gòu)于南京建成生物有限公司)；采用LH-750全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀(Beckman Coulter公司，美國(guó))做血常規(guī)檢測(cè)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、單核細(xì)胞百分比，并監(jiān)測(cè)患者膀胱溫度。于術(shù)前1 d，術(shù)后1、2、3 d由不知情的第三者評(píng)估患者SIRS評(píng)分，評(píng)分由以下4項(xiàng)組成：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90次/min；③呼吸>20次/min或過(guò)度通氣，PaCO2<32 mmHg；④外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L或未成熟粒細(xì)胞>10% 。每符合1項(xiàng)加1分，≥2分即可診斷為SIRS。記錄拔管時(shí)間和ICU停留時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行方差分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組術(shù)中各指標(biāo)比較 兩組均順利完成手術(shù)，無(wú)圍術(shù)期死亡和嚴(yán)重心腦并發(fā)癥。兩組輸血量、自動(dòng)復(fù)跳率、住院時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，R組拔管時(shí)間和ICU停留時(shí)間顯著短于C組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)中各指標(biāo)比較

與C組比較:1)P<0.05

2.2兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、IL-10、SOD、MDA、WBC、單核細(xì)胞比例、體溫及SIRS評(píng)分比較 表2～表4可見(jiàn)，與C組比較，R組T1、T2、T3時(shí)血清IL-6濃度顯著降低，T2、T3時(shí)血清IL-10濃度顯著升高，T1、T2時(shí)SOD活性顯著升高，T1時(shí)MDA濃度顯著降低，T3時(shí)WBC顯著降低，T3、T4時(shí)單核細(xì)胞比例顯著升高，T4時(shí)膀胱溫顯著降低，術(shù)后1 d SIRS評(píng)分顯著降低(均P<0.05)。與T0比較，T1、T2、T3時(shí)C組血清IL-6濃度顯著升高，IL-10濃度顯著降低(P<0.05)，T1、T2時(shí)C組SOD活性顯著降低，MDA濃度顯著升高，R組血清IL-6濃度顯著升高，IL-10濃度和單核細(xì)胞比例顯著降低(均P<0.05)；T1時(shí)R組SOD活性顯著降低(P<0.05)；T1～T4時(shí)兩組WBC顯著升高，C組單核細(xì)胞比例顯著降低；T3、T4時(shí)C組膀胱溫顯著升高(P<0.05)；T3時(shí)R組膀胱溫顯著升高(P<0.05)。與術(shù)前1 d比較，C組術(shù)后1、2、3 d和R組術(shù)后1、2 d SIRS評(píng)分顯著升高(P<0.05)。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)WBC、單核細(xì)胞比例及膀胱溫比較

與C組比較：1)P<0.05；與術(shù)前1 d比較：2)P<0.05；同表3

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)SIRS評(píng)分比較分)

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清IL-6、IL-10、SOD、MDA水平比較

與C組比較:1)P<0.05;與T0比較:2)P<0.05

3 討 論

CPB下心臟手術(shù)，由于非生理性灌注、血液與CPB管道材料表面接觸、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血-再灌注、內(nèi)毒素釋放、血液稀釋、體溫變化等，均可激活炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的級(jí)聯(lián)擴(kuò)大，并導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和組織器官功能障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。缺血預(yù)處理通過(guò)多種機(jī)制對(duì)靶器官產(chǎn)生保護(hù)作用，其作用機(jī)制之一即抑制炎癥反應(yīng)〔11〕。而遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理和后處理由于操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，成為近來(lái)研究重點(diǎn)。目前一般認(rèn)為(遠(yuǎn)隔)缺血預(yù)/后處理具有相似的保護(hù)作用和機(jī)制，包括多種神經(jīng)、體液和炎癥反應(yīng)途徑。

IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的早期敏感標(biāo)志物。IL-10主要由單核巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體重要的內(nèi)源性抗炎因子，可抑制炎癥因子的合成與釋放，有助于減輕炎癥因子介導(dǎo)的組織和細(xì)胞損傷〔12，13〕。本研究結(jié)果表明CPB后可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)。而且遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理可以抑制炎癥反應(yīng)的程度和縮短炎癥反應(yīng)的時(shí)間。

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)品，可作為脂質(zhì)過(guò)氧化程度及氧自由基誘導(dǎo)的組織損傷程度的指標(biāo)。SOD是一種氧自由基清除劑，反映清除氧自由基的能力。本研究結(jié)果表明，遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理可減輕CPB后氧化應(yīng)激。

WBC、單核細(xì)胞分類(lèi)百分比及膀胱溫是反映炎癥反應(yīng)的臨床常用指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理組WBC在CPB后早期達(dá)到高峰，然后迅速下降，其峰值也低于對(duì)照組，而單核細(xì)胞百分下降比和膀胱溫升高程度小于對(duì)照組，間接反映遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理可以減輕全身炎癥反應(yīng)。SIRS評(píng)分是簡(jiǎn)單、快速評(píng)價(jià)SIRS嚴(yán)重程度的方法，與患者預(yù)后相關(guān)〔14～16〕。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理后患者全身炎癥反應(yīng)較輕，且術(shù)后恢復(fù)較快。

炎癥反應(yīng)升高程度還是持續(xù)時(shí)間對(duì)機(jī)體損傷占主導(dǎo)還有待進(jìn)一步研究，更可能是兩者綜合效果(曲線(xiàn)下面積)。但本研究結(jié)果顯示遠(yuǎn)隔缺血時(shí)處理可同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)的升高程度和持續(xù)時(shí)間，有效減輕CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進(jìn)患者恢復(fù)。