P-糖蛋白表達(dá)與中國(guó)食管癌臨床病理特征相關(guān)性Meta分析

戴翠萍 賈 超 張玉領(lǐng) 薛彩萍 張徐寧

(江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院健康學(xué)院,江蘇 淮安 223003)

食管癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，而臨床上對(duì)食管癌的化療療效并不理想，其主要原因是與多藥耐藥(MDR)基因1編碼的P-糖蛋白(P-gp)的過(guò)度表達(dá)有關(guān)〔1〕。對(duì)于P-gp 與中國(guó)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、腫瘤分化程度的關(guān)系，不同研究結(jié)果之間存在較大差異。因此，本研究采用Meta分析的方法對(duì)P-gp與中國(guó)食管癌患者相關(guān)性的文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為食管癌的防治提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及PubMed中，以“食管癌、P-gp、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、分化程度”等為檢索詞，檢索2000～2016年發(fā)表的關(guān)于“中國(guó)食管癌組織P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度相關(guān)性”的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 公開(kāi)發(fā)表的中英文全文文獻(xiàn)資料，研究對(duì)象限于中國(guó)食管癌患者，P-gp表達(dá)采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)，能從原始文獻(xiàn)中提取或通過(guò)計(jì)算獲取P-gp 表達(dá)與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度相關(guān)數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)采取的研究方法和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)一致。發(fā)表語(yǔ)種：限英文和中文。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)資料對(duì)研究對(duì)象的一般情況，如年齡、性別等基本資料未做任何報(bào)道；樣本數(shù)量太少，可信度低；P-gp檢測(cè)和臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確。

1.3資料篩選與數(shù)據(jù)提取 采用統(tǒng)一的資料提取表，由2名研究人員分別獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取和整理，爭(zhēng)議部分討論解決，最終達(dá)到一致。同一研究若重復(fù)報(bào)道或以不同形式發(fā)表在不同的雜志，則選擇數(shù)據(jù)特征最全的。數(shù)據(jù)提取主要包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、P-gp表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、分化程度等。

1.4納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 因主要評(píng)價(jià)P-gp 表達(dá)在有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深淺、高中分化和低分化之間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且研究的對(duì)象均為食管癌患者，因此并不是典型的病例對(duì)照研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從病例確定是否恰當(dāng)，病例的代表性，P-gp檢測(cè)方法，2組之間的可比性，對(duì)P-gp陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)是否確定、分組方法及標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)低的部分文獻(xiàn)討論后剔除〔2〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、分化程度的相關(guān)性采用比值比(OR)值及其95%可信區(qū)間(CI)來(lái)表示。采用I2判斷各研究結(jié)果之間有無(wú)異質(zhì)性，I2<50%,P>0.1可認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。I2≥50%,P≤0.1可認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共有12篇文獻(xiàn)納入Meta分析，11篇〔3～13〕中文文獻(xiàn)，1篇〔14〕英文文獻(xiàn)，累計(jì)病例877例，癌旁組織251例。其中6篇文獻(xiàn)〔3，4，6，10，11，13〕研究了P-gp在食管癌組織和癌旁組織中的表達(dá)；11篇文獻(xiàn)〔3～13〕研究了P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，7篇文獻(xiàn)〔3，5，6，9，11～13〕研究了P-gp 表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性，11篇文獻(xiàn)〔3～7，9～14〕研究了P-gp表達(dá)與腫瘤分化程度的相關(guān)性(表1)。

2.2納入各研究文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚 食管癌組織P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度及分化程度Meta分析納入的文獻(xiàn)，均有個(gè)別研究與其他研究結(jié)果存在較大差異。整體分析納入Meta分析的文獻(xiàn)資料發(fā)表偏倚較小(圖1)。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

A.食管癌與癌旁組織P-gp表達(dá)比較漏斗圖；B.無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組P-gp表達(dá)比較漏斗圖；C.浸潤(rùn)黏膜層、黏膜下層及肌層組與浸潤(rùn)漿膜組P-gp表達(dá)比較漏斗圖；D.高、中分化組與低分化組P-gp表達(dá)比較漏斗圖圖1 納入各研究文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1食管癌與癌旁組織P-gp表達(dá)的比較 共納入6篇〔3,4,6,10,11,13〕文獻(xiàn)，食管癌469例，P-gp陽(yáng)性246例；癌旁組織251例，P-gp陽(yáng)性54例。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，食管癌組P-gp表達(dá)明顯高于癌旁組織〔OR=3.65，95%CI(2.51，5.30)，P=0.000〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移P-gp表達(dá)的比較 共納入11篇〔3～13〕文獻(xiàn)，包括食管癌823例。其中無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移417例，P-gp陽(yáng)性210例；有 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移406例，P-gp陽(yáng)性240例。P-gp在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)明顯低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組〔OR=0.64，95%CI(0.47，0.87)，P=0.005〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3浸潤(rùn)黏膜層、黏膜下層和肌層與浸潤(rùn)漿膜P-gp表達(dá)的比較 共納入7篇〔3,5,6,9,11～13〕文獻(xiàn)，包括食管癌565例。其中浸潤(rùn)黏膜層、黏膜下層和肌層的有239例，P-gp陽(yáng)性114例；浸潤(rùn)漿膜的有326例，P-gp陽(yáng)性208例。各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.25，I2=23%)，浸潤(rùn)黏膜層、黏膜下層和肌層P-gp表達(dá)與浸潤(rùn)漿膜P-gp表達(dá)〔OR=0.55，95%CI(0.37，0.81)，P=0.003〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4高、中分化與低分化P-gp表達(dá)的比較 共納入11篇〔3～7,9～14〕文獻(xiàn)，包括食管癌796例，其中高中分化619例，P-gp陽(yáng)性315例，低分化177例，P-gp陽(yáng)性97例，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，P-gp在高、中分化組與低分化組〔OR=0.79，95%CI(0.54，1.15)，P=0.220〕的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，食管癌細(xì)胞MDR是化療失敗，影響療效的一個(gè)重要原因，而P-gp的過(guò)表達(dá)是MDR的主要機(jī)制。P-gp在正常人腎上腺皮質(zhì)、胰腺、肝、腎、膽管內(nèi)皮細(xì)胞、小腸和結(jié)腸上皮細(xì)胞等組織中有區(qū)域特異性表達(dá)〔15〕，而腫瘤細(xì)胞中P-gp表達(dá)受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用時(shí)，作為一種保護(hù)性機(jī)制能特異性地使P-gp表達(dá)增高。本研究結(jié)果表明：P-gp在食管癌組織中表達(dá)顯著高于癌旁組織。P-gp是ATP結(jié)合區(qū)(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，作為藥物外排泵能利用ATP水解釋放的能量主動(dòng)將疏水親脂性化療藥轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于殺傷濃度，從而使腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥；P-gp的另一作用可通過(guò)調(diào)控p53,caspase-3 等基因影響細(xì)胞凋亡進(jìn)程〔16〕。本文結(jié)果結(jié)果表明：伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織P-gp陽(yáng)性表達(dá)高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；腫瘤浸潤(rùn)深度越深，P-gp陽(yáng)性表達(dá)率也越高，P-gp的表達(dá)可作為反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和腫瘤浸潤(rùn)深度的指標(biāo),這些可能與P-gp影響腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)存留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)有關(guān)。Kim等〔17〕對(duì)口腔癌的臨床研究表明，P-gp與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，本文的觀點(diǎn)與其一致。

目前食管癌的治療和預(yù)后水平雖然取得較大提高，但仍有部分患者因綜合治療不系統(tǒng)而較早出現(xiàn)大范圍的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，其中一個(gè)重要的原因就是缺乏足夠有效的指標(biāo)對(duì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及化療效果作出準(zhǔn)確判斷，本研究結(jié)果表明食管癌組織中P-gp的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度密切相關(guān)，P-gp可作為預(yù)后不良的指標(biāo)，同時(shí)檢測(cè)P-gp對(duì)食管癌的臨床化療藥物選擇可能具有一定的指導(dǎo)作用。