丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型多囊卵巢綜合征療效及對(duì)患者內(nèi)分泌代謝和排卵的影響

毛旭東，王迎軍

(1.解放軍第一五二中心醫(yī)院，河南 平頂山 467000； 2.葉縣第二人民醫(yī)院，河南 平頂山 467200)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是臨床婦科較為常見的、臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性的生殖功能障礙性疾病，表現(xiàn)為痤瘡、多毛、不孕、經(jīng)期紊亂、雙側(cè)卵巢體積增大等癥狀[1]。目前認(rèn)為，PCOS的致病因素錯(cuò)綜復(fù)雜，包括胰島素抵抗、環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、遺傳等[2]。西醫(yī)針對(duì)PCOS的治療主要通過手術(shù)、改善胰島素抵抗、降低血雄激素與促黃體生成素、促進(jìn)排卵等對(duì)癥治療手段改善PCOS患者內(nèi)分泌紊亂環(huán)境[3-4]，雖臨床收效滿意，但由于PCOS遷延難愈，長期應(yīng)用預(yù)后效果較差，同時(shí)部分患者可能出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，因此導(dǎo)致臨床對(duì)于PCOS的治療仍未取得重大突破[5-7]。流行病學(xué)資料顯示[8]，PCOS在我國不孕婦女中約占30%～40%，而在排卵性不孕癥中占比高達(dá)75%，加上該病極易造成2型糖尿病、高血壓、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥，因此嚴(yán)重影響婦科患者的生活質(zhì)量與生命健康。PCOS歸屬中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“癥瘕”等范疇。近年來大量研究表明[9-10],中藥復(fù)方可以從整體水平調(diào)整患者性腺軸的功能失調(diào)狀態(tài)，使患者內(nèi)分泌環(huán)境得到顯著改善，恢復(fù)其排卵，增加受孕機(jī)會(huì)。丹梔逍遙散始載于《內(nèi)科摘要》，清熱養(yǎng)血、疏肝健脾效佳[11]。目前已有多項(xiàng)研究表明[12-13],該方在臨床加減應(yīng)用可以顯著改善肝郁血熱型PCOS患者的內(nèi)分泌功能，提高臨床療效，本研究根據(jù)中醫(yī)辨證理論，采用丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型多囊卵巢綜合征，探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月—2017年6月期間我院收治的161例PCOS患者為研究對(duì)象，遵循成組序貫設(shè)計(jì)法分為治療組(81例)與對(duì)照組(80例)。其中治療組年齡(27.63±4.24)歲，病程(5.56±2.15)年；對(duì)照組年齡(27.92±4.38)歲，病程(5.64±2.07)年。兩組患者基線資料方面比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性(P>0.05)，本研究中無病例脫落現(xiàn)象發(fā)生。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考ESHRE/ASRM協(xié)會(huì)在2003年荷蘭鹿特丹指定的《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》[14]制定。1)無排卵或稀發(fā)排卵現(xiàn)象；2)高雄激素血癥：臨床表現(xiàn)為多毛、痤瘡、肥胖等，并有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)支持；3)超聲檢查：卵巢有多囊性改變。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[15]《中醫(yī)婦科學(xué)》[16]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)辨證為肝郁血熱證型：1)主癥為月經(jīng)先后不定，痤瘡，經(jīng)行不暢或夾血塊，婚后不孕，多毛，心煩易怒，情志不暢；2)次癥為口渴咽干，腹部肥胖等；3)舌脈：舌紅，邊可見瘀點(diǎn)，苔薄黃，脈弦數(shù)。主證+舌脈或主證中1項(xiàng)+次證及舌脈可確診。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)診斷者；符合中醫(yī)肝郁血熱證型；年齡18～40歲；經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過，患者或家屬同意按照本次研究要求執(zhí)行，并簽訂知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

依從性差者；合并柯興綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、糖尿病等其他內(nèi)分泌疾?。谎芯壳?個(gè)月內(nèi)服用過激素類；體質(zhì)過敏者；資料不全等對(duì)療效評(píng)價(jià)有影響者。

1.6 治療方法

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組制定的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》[17]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組《多囊卵巢綜合征診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》[18]。

對(duì)照組予以常規(guī)治療，口服炔雌醇環(huán)丙孕酮(Schering GmbH & Co. Produktions KG，國藥準(zhǔn)字H20140240)，1片/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于月經(jīng)出血第1 d起服用丹梔逍遙散治療。組方：牡丹皮15 g，梔子15 g，當(dāng)歸 10 g，柴胡10 g，白芍10 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，薄荷6 g，甘草片6 g，月經(jīng)期加川芎9 g、益母草10 g。以上藥味加水1 000 mL煎至300 mL，分早飯前、晚飯后2次服用，每日1劑。若出現(xiàn)妊娠情況則停藥治療，總療程共持續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期，兩組均無病例脫落現(xiàn)象發(fā)生。

1.7 觀察指標(biāo)

于治療前后分別采集PCOS患者晨起空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，用移液槍吸取上層血清作為研究樣本，-80℃環(huán)境下保存?zhèn)溆?。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法及配套試劑盒測(cè)定LH、FSH與E2的含量，試劑盒由南京建成生物試劑公司提供(批號(hào)20160312)。治療前后進(jìn)行盆腔B超,分別監(jiān)測(cè)內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)，包括PI、RI以及子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)觀察患者排卵與妊娠情況，完整記錄患者排卵率、妊娠率以及成熟卵細(xì)胞與促排卵天數(shù)[19]。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：月經(jīng)周期正常，血清激素恢復(fù)正常范圍，可見正常排卵現(xiàn)象且時(shí)間短，痤瘡、多毛等臨床癥狀明顯改善。有效：月經(jīng)周期基本正常，血清激素接近正常，偶有優(yōu)勢(shì)卵泡進(jìn)行排卵，痤瘡、多毛等臨床癥狀有所減輕。無效：以上各體征及臨床癥狀無改善，無優(yōu)勢(shì)卵泡?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組總有效率分別為治療組93.83%(76/81)、對(duì)照組81.25%(65/80)，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，2)P<0.05。

2.2 兩組患者排卵和妊娠情況比較

治療后，治療組患者排卵率、妊娠率以及成熟卵細(xì)胞均顯著高于對(duì)照組，促排卵天數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者排卵和妊娠情況比較

注：與對(duì)照組比較，2)P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌功能比較

兩組患者在治療前LH、FSH與E2水平無顯著性差異(P>0.05)，經(jīng)過治療后兩組患者均較治療前LH、FSH水平明顯降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；經(jīng)過治療后兩組患者均較治療前E2水平明顯升高，且治療組患者顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后內(nèi)分泌功能比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較

治療后，兩組患者PI，RI均明顯下降，子宮內(nèi)膜厚度均顯著增加(P<0.05)，與對(duì)照組比較，治療組PI與RI明顯降低，子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 治療前后兩組子宮內(nèi)膜容受性比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

2.5 兩組患者安全性評(píng)價(jià)

本次研究過程中，治療組有皮疹、潮熱者5例，對(duì)照組4例，尚有1例患者出現(xiàn)惡心癥狀，但兩組患者不良反應(yīng)程度均屬輕度，治療結(jié)束后均明顯緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

PCOS是一種與內(nèi)分泌生殖功能密切相關(guān)的癥候群，近年來，PCOS臨床癥候群范圍逐漸擴(kuò)大，發(fā)病率也逐年遞增。PCOS臨床發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制主要有[20]：1)患者促性腺激素分泌異常，失去對(duì)神經(jīng)元的抑制作用，從而導(dǎo)致LH分泌增加；2)患者類固醇激素所需酶系功能的紊亂導(dǎo)致雄激素異常增多，從而導(dǎo)致高雄激素血癥；3)患者體內(nèi)E2水平異常，整體反饋調(diào)節(jié)受到影響；4)胰島素抵抗與高胰島素血癥的影響等。目前西醫(yī)治療手段主要以對(duì)癥治療為主，由于PCOS病情遷延難愈，因此，通過西醫(yī)治標(biāo)，中醫(yī)治本的理念將兩者有機(jī)結(jié)合，互補(bǔ)互用，已成為臨床治療PCOS的發(fā)展方向。

中醫(yī)學(xué)將PCOS歸屬“不孕癥”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“癥瘕”等范疇，馮麗萍等[21]對(duì)PCOS中醫(yī)辨證分型進(jìn)行了為期5年的回顧性Meta分析，結(jié)果表明PCOS患者中出現(xiàn)腎虛證候的頻次較高，然而亦有不少學(xué)者提出肝郁血熱型PCOS在臨床中并不少見。卵子在中醫(yī)理論中稱為“陰精”，腎藏精，因此腎陰是卵子產(chǎn)生的基礎(chǔ)，又肝為血臟，中醫(yī)謂之“精血同源”，若肝氣失于疏泄，可致腎藏精疏泄不足，阻礙沖任相資，排卵受阻，發(fā)為本病，治則從疏肝清熱涼血入手。丹梔逍遙散始載于《內(nèi)科摘要》，方中牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、退虛熱;梔子瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒;當(dāng)歸味甘而重，能補(bǔ)血行血;柴胡具有和解表里、升陽之功效;白芍性涼，具有補(bǔ)血養(yǎng)血、平抑肝陽、柔肝止痛功效;白術(shù)健脾益氣、燥濕利尿;茯苓利水、滲濕、健脾;薄荷能疏風(fēng)散熱;甘草既清熱解毒，又在方中調(diào)和諸藥，作佐使藥用;諸藥合用，共奏疏肝清熱涼血之效。本研究表明，臨床采用丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型PCOS后，患者排卵率、妊娠率以及成熟卵細(xì)胞均顯著高于對(duì)照組，促排卵天數(shù)明顯少于對(duì)照組，治療組臨床總有效率高達(dá)93.83%(76/81)，相對(duì)于對(duì)照組(81.25%,65/80)臨床療效明顯提高。

FSH、LH均由垂體前葉的嗜堿性細(xì)胞分泌，在自然周期排卵過程中，F(xiàn)SH和LH峰主要誘導(dǎo)卵泡從發(fā)育到成熟的過程。國外研究表明[22]，F(xiàn)SH峰通過促進(jìn)黃體化顆粒細(xì)胞LH受體的形成，改善卵母細(xì)胞發(fā)育能力，同時(shí)FSH體外研究證實(shí)能激活體外培養(yǎng)顆粒細(xì)胞中纖溶酶原激活物的活性，蛋白水解活性增強(qiáng)，促使卵母細(xì)胞與卵泡壁脫離，并促進(jìn)卵泡壁破裂。當(dāng)FSH、LH異常增高如發(fā)生PCOS病理變化時(shí)，可造成卵泡數(shù)量異常增多，排卵受到抑制等病理狀態(tài)。高雄激素血癥是導(dǎo)致PCOS患者無排卵的主要病理機(jī)制之一，可通過下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)造成E2相對(duì)不足[23]，因此，臨床常將FSH，E2，LH等激素作為評(píng)價(jià)PCOS患者內(nèi)分泌功能的變化與轉(zhuǎn)歸的方向。從我們的研究中可以發(fā)現(xiàn)，通過治療后，兩組PCOS患者血清LH、FSH水平明顯下降，E2水平明顯提高，治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)了聯(lián)合丹梔逍遙散加減能夠顯著改善肝郁血熱型PCOS患者內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)。

子宮內(nèi)膜容受性即內(nèi)膜接納胚胎的能力，生殖內(nèi)分泌學(xué)認(rèn)為[24]，臨床上PCOS患者存在子宮內(nèi)膜容受性低下的情況。月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的厚度隨E2的作用呈周期性變化，只有達(dá)到一定厚度(8～12 cm)才易于胚胎著床，增加受孕機(jī)會(huì)。此外，子宮內(nèi)膜血流灌注、螺旋動(dòng)脈的重建等因素同樣對(duì)內(nèi)膜容受性具有重要的影響，內(nèi)膜血流豐富，其胚胎著床率及臨床妊娠率均較高；當(dāng)內(nèi)膜基底動(dòng)脈及螺旋動(dòng)脈血流受阻時(shí)，內(nèi)膜腺上皮的生長及發(fā)育失養(yǎng)，導(dǎo)致內(nèi)膜血管發(fā)育不良，血供受阻，子宮動(dòng)脈血流阻力指標(biāo)PI與RI增高，血流信號(hào)缺乏或者無血流，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性不良[25]。從我們的研究中可以發(fā)現(xiàn)，通過治療后兩組PCOS患者PI、RI顯著下降，子宮內(nèi)膜厚度增加，證實(shí)丹梔逍遙散加減能明顯改善肝郁血熱型PCOS婦女的子宮內(nèi)膜容受性，使內(nèi)膜血供充盈更利于胚胎著床。

綜上所述，丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型PCOS患者具有積極的治療效果，可以顯著調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌功能，提高排卵率與妊娠率，改善子宮內(nèi)膜容受性，但其具體作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。