伴抑郁癥狀的精神分裂癥患者的功能連接強(qiáng)度變化研究

郭力寧 ，禚傳君，秦 文，于春水

（1．天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，天津 300052；2．天津市安定醫(yī)院精神病學(xué)功能神經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室，天津 300070）

精神分裂癥常伴有抑郁癥狀，抑郁癥狀可出現(xiàn)于精神分裂癥的任何發(fā)展階段[1－2]。伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者常表現(xiàn)為療效不佳、預(yù)后差、自殺率高[3－6]，甚至有人提出抑郁癥狀就是精神分裂癥的表現(xiàn)之一[5，7]。然而，很少有人研究伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者的功能腦影像改變特征。

靜息態(tài)下功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）無(wú)需患者配合，已經(jīng)成為刻畫人腦固有功能連接的有力工具。功能連接強(qiáng)度（Functional connectivity strength，F(xiàn)CS） 分析是一種新興的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)功能連接分析方法，可以敏感地識(shí)別疾病所致的功能連接變化[8－9]。本文將利用FCS分析識(shí)別精神分裂癥患者中與抑郁癥狀相關(guān)的腦區(qū)，以加深對(duì)伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者腦損害機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1．1 研究對(duì)象

所有受試者實(shí)驗(yàn)前均獲知情同意，并經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡（18～60歲）、中國(guó)漢族、右利手。本次研究共招募了91例精神分裂癥患者和89名性別及年齡相匹配的健康正常人。利用美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM－Ⅳ）配套的定式臨床問(wèn)卷診斷精神分裂癥。使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）中的一般精神病理量表的第6項(xiàng)（G6）來(lái)評(píng)價(jià)精神分裂癥患者的抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。G6評(píng)分大于1分的精神分裂癥患者被認(rèn)為表現(xiàn)抑郁癥狀，反之則被認(rèn)為不表現(xiàn)抑郁癥狀。所有受試者的詳細(xì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床資料見(jiàn)表1。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床資料

1．2 MRI數(shù)據(jù)采集及處理

1．2．1 數(shù)據(jù)采集

影像數(shù)據(jù)采集應(yīng)用3．0T磁共振掃描儀（Discovery MR750，General Electric，Milwaukee，WI，USA）及頭部8通道相控陣線圈，成像范圍覆蓋全腦。用海綿填塞頭部和線圈之間的空隙，固定頭部并最大限度地減少頭部及其他部位的主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。采用梯度回波單次激發(fā)回波平面成像 （Echo planar imaging，EPI）技術(shù)采集靜息態(tài)下fMRI數(shù)據(jù)。掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=2 000 ms/45 ms，視野=220 mm×220 mm，矩陣=64×64，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚=4．0 mm，間隔=0．5 mm，層數(shù)=32 層，采集 180 個(gè)時(shí)相。受試者取仰臥位，囑受試者在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中閉眼，保持清醒狀態(tài)，盡量不思考任何事情。

1．2．2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

應(yīng)用DPARSFA[10]工具包對(duì)每個(gè)受試者的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行以下預(yù)處理：①考慮到fMRI信號(hào)達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要的時(shí)間以及受試者對(duì)環(huán)境的適應(yīng)，首先剔除前10個(gè)時(shí)相的采集數(shù)據(jù)，以消除潛在的噪聲干擾；②進(jìn)行時(shí)間層校正，使得一個(gè)重復(fù)時(shí)間內(nèi)的各層獲取時(shí)間一致；③評(píng)估和校正時(shí)間點(diǎn)間的頭動(dòng)，剔除平移超過(guò)2 mm、旋轉(zhuǎn)超過(guò)2°的受試者；④將每個(gè)被試的圖像非線性配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間的EPI模板上，并重采樣為邊長(zhǎng)3 mm的立方體素；⑤去除6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及其一階導(dǎo)數(shù)、腦脊液信號(hào)、腦白質(zhì)信號(hào)等協(xié)變量；⑥采用0．01～0．08 Hz頻段對(duì)所得信號(hào)進(jìn)行帶通濾波，去除低頻和高頻信號(hào)的干擾。

1．2．3 全腦 FCS 計(jì)算

首先，在全腦灰質(zhì)模板內(nèi)計(jì)算任意兩個(gè)體素之間的fMRI信號(hào)時(shí)間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)，得到每個(gè)受試者的功能連接矩陣。將每個(gè)被試經(jīng)Bonferroni多重比較校正（P＜0．05，重復(fù)比較數(shù)為 N×（N－1）/2，N代表體素?cái)?shù)）后仍然顯著的功能連接列入隨后的FCS計(jì)算。某個(gè)體素的FCS值定義為該體素與灰質(zhì)模板內(nèi)其他所有體素存在顯著正性功能連接值的總和。接下來(lái)把每個(gè)體素的FCS值除以全腦所有體素FCS的平均值得到每個(gè)受試者標(biāo)準(zhǔn)化的FCS圖。最后，以8 mm的半高全寬的平滑和對(duì)所得到的FCS圖進(jìn)行空間平滑。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 19．0（SPSS，Chicago，IL，USA）軟件包分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPM8軟件 （SPM8，Wellcome Department of Imaging Neuroscience，London，UK）對(duì)預(yù)處理的圖像進(jìn)行組水平的統(tǒng)計(jì)，采用多重回歸分析的方法研究 PANSS抑郁癥狀（PANSS－G6）和全腦 FCS的相關(guān)性。考慮到年齡和性別可能會(huì)影響分析結(jié)果，故將所有受試者年齡和性別作為協(xié)變量予以控制，對(duì)結(jié)果進(jìn)行團(tuán)塊水平的FWE（Family wise error）多重比較校正（體素水平P＜0．001，校正團(tuán)塊水平P＜0．05）。將具有統(tǒng)計(jì)顯著性的團(tuán)塊作為感興趣區(qū) （ROI），提取所有受試者每個(gè)ROI的平均FCS值，比較這些ROI內(nèi)所有體素的平均FCS值在無(wú)抑郁癥狀組、伴抑郁癥狀組及健康對(duì)照組間的差異。

2 結(jié)果

2．1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床資料

本研究共招募91名精神分裂癥患者和89名健康人參加此次實(shí)驗(yàn)。其中精神分裂癥患者中有57名PANSS－G6評(píng)分為1分，被分入無(wú)抑郁癥狀組，34名PANSS－G6評(píng)分大于1分，被分入伴抑郁癥狀組。受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床資料見(jiàn)表1，各組之間年齡（F檢驗(yàn)，F(xiàn)=0．046，P=0．955）和性別（卡方檢驗(yàn)，χ2=0．234，P=0．890）間無(wú)差異，PANSS－G6 評(píng)分在兩組患者之間具有顯著性差異 （雙樣本t檢驗(yàn)，t=－16．219，P＜0．001）。

2．2 抑郁癥狀和全腦FCS相關(guān)性

在精神分裂癥患者中，PANSS－G6分?jǐn)?shù)分別與左側(cè)顳上回前部 （峰值點(diǎn)坐標(biāo)：x=－33，y=21，z=－33；團(tuán)塊大小=181體素，峰值t=5．19）和右側(cè)顳上回前部 （峰值點(diǎn)坐標(biāo)：x=42，y=18，z=－27； 團(tuán)塊大小=224體素，t=5．49）的 FCS 呈顯著正相關(guān)（圖 1）。提取這兩個(gè)腦區(qū)的FCS值，與PANSS－G6分?jǐn)?shù)的相關(guān)散點(diǎn)圖見(jiàn)圖2。

2．3 雙側(cè)顳上回FCS值的組間差異

基于ROI的事后檢驗(yàn)顯示：與無(wú)抑郁癥狀組和健康對(duì)照組相比，伴抑郁癥狀組的雙側(cè)顳上回平均FCS 值顯著增強(qiáng)（P＜0．05，Bonferroni校正）（圖 3）。

圖1 精神分裂癥患者中與抑郁癥狀顯著相關(guān)的腦區(qū)（P＜0．05，F(xiàn)WE 校正）。Figure 1. Brain regions with significant correlations between depression symptoms and FCS(P＜0．05,FWE corrected)．

圖2 左側(cè)顳上回（圖2a）和右側(cè)顳上回（圖2b）FCS值和PANSS－G6評(píng)分相關(guān)散點(diǎn)圖。Figure 2. Scatter plots between FCS values of the left and right superior temporal gyri and PANSS－G6 scores．

圖 3 雙側(cè)顳上回 FCS 值的組間差異（P＜0．05，Bonferroni校正）。 誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)誤，* 代表 P＜0．05，Bonferroni校正。Figure 3. Inter－group differences in FCS of the bilateral superior temporal gyrus(P＜0．05,Bonferroni correction)．Error bars indicate the standard error of the mean(*:P＜0．05,corrected by Bonferroni method)．

3 討論

據(jù)我們所知，這是首次探究與精神分裂癥患者的抑郁癥狀有關(guān)的功能腦影像改變的研究。利用靜息態(tài)下fMRI數(shù)據(jù)，我們探索了精神分裂癥患者的抑郁癥狀和異常腦功能連接的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)伴抑郁癥狀的精神分裂癥患者的雙側(cè)顳上回相比于無(wú)抑郁癥狀的精神分裂癥患者以及正常人功能連接異常增強(qiáng)。

顳上回與情感處理和社會(huì)認(rèn)知功能有關(guān)[11－13]。另外，與杏仁核、眶額皮層及前扣帶回功能一致，顳上回在感知覺(jué)方面也起著重要的作用[14－16]。但是，尚沒(méi)有相關(guān)研究報(bào)道顳上回和精神分裂癥患者的抑郁癥狀是否存在相關(guān)性。很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)顳上回結(jié)構(gòu)和功能異常與抑郁癥有關(guān)[17－18]，一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥患者功能磁共振的薈萃分析表明顳上回是最常被報(bào)道的和抑郁癥病理生理有關(guān)的腦區(qū)[18]。本研究結(jié)果顯示雙側(cè)顳上回的FCS異常改變和精神分裂癥患者的抑郁癥狀相關(guān)，表明精神分裂癥患者的顳上回可能是與抑郁情緒的嚴(yán)重程度或抑郁情緒產(chǎn)生的頻率有關(guān)的腦區(qū)，這可能是造成精神分裂癥患者出現(xiàn)抑郁癥狀的病理機(jī)制。本研究的部分結(jié)果也累及了雙側(cè)顳極區(qū)。已有研究報(bào)道顳極區(qū)主要涉及情感處理[18，20]，顳極區(qū)的損害會(huì)導(dǎo)致不穩(wěn)定的情緒狀態(tài)，在臨床上主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮和易激惹狀態(tài)的頻繁改變[21]。提示在精神分裂癥患者中，顳極區(qū)的變化可能與其抑郁癥狀存在相關(guān)性。

該研究只是作為初步研究，還存在一些局限性。首先，該研究評(píng)價(jià)精神分裂癥患者抑郁癥狀是基于PANSS量表的抑郁評(píng)分，更精細(xì)的評(píng)價(jià)抑郁癥狀的手段應(yīng)在后期研究中應(yīng)用。其次，本研究的精神分裂癥患者大部分都接受了藥物治療，這可能會(huì)對(duì)我們的結(jié)果造成一定影響?？傊?，本研究發(fā)現(xiàn)了和精神分裂癥患者的抑郁癥狀相關(guān)的功能連接異常腦區(qū)，這有助于加強(qiáng)對(duì)該類型精神分裂癥患者的神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。