精神分裂癥與感染的關(guān)系研究進(jìn)展

朱冬見(jiàn) 林舉達(dá)

[摘要]精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的疾病，目前的診斷主要是基于癥狀學(xué)，而當(dāng)前的治療手段也很難取得理想的效果。探討精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制一直是研究的重點(diǎn)，而感染有可能是精神分裂癥的發(fā)病原因之一。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)表的感染與精神分裂癥的研究進(jìn)行綜述，分別講述了弓形蟲(chóng)、病毒、細(xì)菌感染等與精神分裂癥的發(fā)病關(guān)系，并嘗試探討其中的發(fā)病機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]精神分裂癥；弓形蟲(chóng)；病毒；細(xì)菌；隱性感染

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）7（a）-0032-04

[Abstract]Schizophrenia is a complicated disease，and the current diagnosis is mainly based on symptomatology，and treatment is difficult to achieve the desired effect.The study on the pathogenesis of schizophrenia has been the focus of various scholars，and infection may be one of the causes of schizophrenia.This article reviews the research on infection and schizophrenia based on the published articles both at home and abroad in recent years，and tells the relationship between Toxoplasma，viruses，bacteria，and other infectious agents and schizophrenia，and attempts to explore the pathogenesis.

[Key words]Schizophrenia；Toxoplasmosis；Virus；Bacterial；Latent infection

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜且與環(huán)境遺傳緊密相關(guān)的疾病，其診斷主要基于臨床表現(xiàn)，如焦慮、偏執(zhí)、妄想和幻覺(jué)及冷漠、社會(huì)退縮和快感缺乏等[1]。盡管不同國(guó)家地區(qū)的精神衛(wèi)生服務(wù)形式、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等不同，但精神分裂癥無(wú)疑給患者、家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制一直是學(xué)者研究的重點(diǎn)。目前關(guān)于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜，有學(xué)者認(rèn)為大腦發(fā)育改變、神經(jīng)可塑性、各種神經(jīng)遞質(zhì)改變、細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)傳遞、遺傳學(xué)改變等與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)[3]。而早在19世紀(jì)晚期，隨著疾病的微生物學(xué)建立，就有學(xué)者提出精神病的傳染學(xué)理論[4]。近年來(lái)隨著臨床及實(shí)驗(yàn)室研究的深入，感染與精神分裂癥的發(fā)展得到了新的科學(xué)支持[5]。我國(guó)學(xué)者林舉達(dá)[6]提出隱性細(xì)菌感染可能是精神分裂癥的始發(fā)病因，并采用抗生素治療精神分裂癥取得了較好的效果[7-9]。本文就近幾年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于感染與精神分裂癥關(guān)系的研究進(jìn)行綜述，并嘗試探討感染導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制。

1弓形蟲(chóng)感染與精神分裂癥

目前關(guān)于寄生蟲(chóng)導(dǎo)致精神分裂癥的研究較少，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究較多的病原體之一就是弓形蟲(chóng)。弓形蟲(chóng)是除了環(huán)境及遺傳因素外，目前能推定的可以擾亂大腦發(fā)育和分化的傳染因子[10]。

Berenreiterová等[11]通過(guò)分析潛在的弓形蟲(chóng)病的小鼠大腦中弓形蟲(chóng)囊腫的分布情況表明，弓形蟲(chóng)的感染可以改變嚙齒動(dòng)物的行為模式。Yolken等[12]分析了精神分裂癥患者暴露弓形蟲(chóng)的血清學(xué)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)近期精神病發(fā)作的患者其弓形蟲(chóng)的暴露概率增加。Abdollahian等[13]對(duì)伊朗東北部的阿維森納醫(yī)院的精神病患者與非精神病患者進(jìn)行對(duì)照研究，通過(guò)檢測(cè)病例組和對(duì)照組體內(nèi)弓形蟲(chóng)的IgG和IgM抗體進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組的感染概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在患者組中，發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)感染率最高的是精神分裂癥患者，其次是雙相情感障礙患者[13]。而在超過(guò)55年橫跨70項(xiàng)研究的兩項(xiàng)薈萃分析也表明弓形蟲(chóng)血清陽(yáng)性和精神分裂癥間存在正相關(guān)關(guān)系[14-15]。

弓形蟲(chóng)對(duì)大腦神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及小腦中的Purkinje細(xì)胞的凋亡、抗菌效應(yīng)、免疫細(xì)胞成熟的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制均有一定影響，這些化學(xué)變化可能是導(dǎo)致精神分裂癥的重要因素[16]。有研究表明，慢性弓形蟲(chóng)感染可導(dǎo)致宿主的神經(jīng)免疫、激素水平及宿主行為的變化，這為進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)[17]。但由于研究缺乏合適的神經(jīng)模型，慢性弓形蟲(chóng)對(duì)人類(lèi)大腦的影響及行為的潛在影響尚無(wú)定論[18]。

2病毒感染與精神分裂癥

病毒感染與精神分裂癥的關(guān)系最早可以追溯到19世紀(jì)[19]，當(dāng)前與精神分裂癥相關(guān)的病毒主要有流感病毒、巨細(xì)胞病毒（Cytomegalo virus，CMV）、單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）及博爾納病病毒（Borna disease virus，BDV）等。

流行性感冒是一種常見(jiàn)疾病，母親在妊娠期間感染流感病毒可能會(huì)使其后代患精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)母親妊娠前三個(gè)月感染流感病毒會(huì)使后代患該病的概率增加7倍，但是妊娠中晚期感染流感病毒則對(duì)后代患精神分裂癥無(wú)相關(guān)性[20]。而最近有些學(xué)者通過(guò)薈萃分析表明，流感病毒作為精神分裂癥的高危因素證據(jù)不足[21]。在成年期的精神分裂癥和其他精神疾病的發(fā)展中，具有高水平HSV-2的IgG和IgM免疫球蛋白和抗體的母親的后代的風(fēng)險(xiǎn)更大[22]，這項(xiàng)研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)HSV-1及CMV為精神分裂癥的高危因素。而瑞典學(xué)者通過(guò)一項(xiàng)病例研究發(fā)現(xiàn)了弓形蟲(chóng)和CMV與精神分裂癥有一定相關(guān)性，但無(wú)法證實(shí)HSV-1和HSV-2與精神分裂癥的關(guān)系[23]。BDV是一種嗜神經(jīng)病毒，侵入人體后可致使認(rèn)知行為的改變[24]，相關(guān)研究表明BDV是導(dǎo)致精神分裂癥的病原體之一[25]。而也有實(shí)驗(yàn)表明BDV與精神分裂的關(guān)系證據(jù)不足[26-27]。除此之外，也有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，人類(lèi)免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒[28]以及EB病毒等[29]與精神分裂癥有一定關(guān)系。

總的來(lái)說(shuō)，產(chǎn)前感染病毒與精神分裂癥的關(guān)系還不太明確，需要研究進(jìn)一步印證。母親孕期感染這些病毒的作用機(jī)制可能是病毒感染通過(guò)某種共同的途徑來(lái)改變胎兒大腦的發(fā)育[30]，而使其后代患精神分裂癥的概率增加。而B(niǎo)DV對(duì)精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制更是沒(méi)有得到很好的闡明，可能其與其他病毒一樣，通過(guò)某種途徑影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列癥狀。

3細(xì)菌感染與精神分裂癥

目前還沒(méi)有具體數(shù)據(jù)能確定哪一種細(xì)菌感染與精神分裂癥相關(guān)。林舉達(dá)[6]提出一種新的理論認(rèn)為腦外體表皮膚黏膜局部局限性慢性隱性細(xì)菌感染可釋放毒素進(jìn)入血液再穿過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入大腦，導(dǎo)致毒素中毒性大腦微結(jié)構(gòu)損害，從而導(dǎo)致患者的思維、情感、行為異常，也就是精神分裂癥。目前研究主要是從精神分裂癥患者的細(xì)菌感染的生物學(xué)指標(biāo)如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、降鈣素原、內(nèi)毒素、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、血清鐵蛋白、血清幽門(mén)螺桿菌抗體、尿白細(xì)胞、頭顱MR及胸片、電子胃腸鏡等嘗試尋找精神分裂癥患者的隱性細(xì)菌感染的證據(jù)，而判定精神分裂癥與細(xì)菌感染的關(guān)系，也有嘗試使用抗生素治療精神分裂癥成功的案例[7-9]，并且在患者血液及腦脊液中測(cè)量到有LPS存在[6，31-32]。林舉達(dá)認(rèn)為，精神分裂癥是一種具有全身性病理生理過(guò)程的全身性疾病，而非系統(tǒng)性功能性疾??；體表皮膚黏膜等存在一個(gè)或多個(gè)細(xì)菌感染性病灶，這些病灶并未完全被孤立，毒素仍可進(jìn)入血液并通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入大腦發(fā)生細(xì)菌毒素性損害。在整個(gè)疾病過(guò)程中，始終存在著炎癥、免疫的機(jī)體生物防御過(guò)程。作為病因性的感染灶有細(xì)菌性咽扁桃體炎、支氣管肺炎、鼻竇炎、胃炎、膽管膽囊炎、腸炎、尿道炎、痤瘡感染、毛囊炎、陰道炎等。細(xì)菌是定植于人體體表皮膚黏膜的常駐菌，在條件因素作用下轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件性致病菌，它們多以復(fù)合性感染為主。細(xì)菌有革蘭陽(yáng)性菌如鏈球菌、陰性桿菌如大腸埃希菌等，之于整個(gè)有機(jī)體而言，這些感染常處于亞臨床狀態(tài)，稱之為隱性感染?？股氐膽?yīng)用是精神分裂癥的病因治療。

丹麥有學(xué)者在一項(xiàng)為期30年的基于人群的研究中發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病和嚴(yán)重感染是精神分裂癥的高危因素[33]。國(guó)內(nèi)有精神分裂癥與感染指標(biāo)相關(guān)性的報(bào)道，提示精神分裂癥與感染指標(biāo)升高有關(guān)[31-32，34-36]。有薈萃分析證實(shí)了高水平CRP是精神分裂癥危險(xiǎn)因素，尤其是對(duì)于年齡<30歲的患者[37-38]。此外，腸道寄居菌等與精神分裂癥的作用也有報(bào)道[39-41]。

有學(xué)者通過(guò)臨床與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血-腦脊液屏障存在超滲透性，并提出氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥及神經(jīng)血管內(nèi)皮和血腦屏障的損害等通過(guò)若干機(jī)制導(dǎo)致精神分裂癥的一系列癥狀[42]。而最近有研究發(fā)現(xiàn)，與正常腸道菌群的動(dòng)物相比，無(wú)菌動(dòng)物的血-腦脊液屏障滲透性增加，但當(dāng)在正常微生物的移植后，血-腦脊液屏障的完整性得到恢復(fù)[43]。不除外是由于外周的隱源性細(xì)菌感染和腸道細(xì)菌導(dǎo)致神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血-腦脊液屏障的系列變化，而導(dǎo)致大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的損害，而這損害通過(guò)目前的檢測(cè)手段如頭顱CT、磁共振（MRI）等不能檢測(cè)出來(lái)。

4結(jié)語(yǔ)與展望

總的來(lái)說(shuō)，關(guān)于感染是否導(dǎo)致精神分裂癥還尚無(wú)定論。一方面如果感染直接導(dǎo)致精神分裂癥，但至今尚未找到很明確的病原體；另一方面，是不是精神分裂癥患者本身罹患感染的可能性就比其他患者大呢？這都需要更進(jìn)一步研究證實(shí)兩者的相關(guān)性。當(dāng)感染到某種病原體時(shí)，身體會(huì)做出特定的反應(yīng)。就目前研究來(lái)說(shuō)，無(wú)論是弓形蟲(chóng)、病毒或是隱性的細(xì)菌感染，都有可能通過(guò)某種機(jī)制破壞了神經(jīng)細(xì)胞或影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育或影響了神經(jīng)細(xì)胞的分化或影響了腦內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路和內(nèi)分泌軸等，而導(dǎo)致患者思維、情感、行為的異常。

此外，感染與免疫兩者之間的關(guān)系更是微妙而緊密，近年來(lái)不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)免疫、炎癥等參與了精神分裂癥的發(fā)病[44-46]?；谝陨戏治?，未來(lái)的研究可能更著重于病原體、毒素、感染標(biāo)志物、炎癥、免疫等對(duì)人體尤其是大腦的影響，可能為尋找精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供重要途徑。

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（收稿日期：2018-02-05 本文編輯：崔建中）