孔德棟，趙悅伶，王岳飛，徐平1

（浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院茶學(xué)系，杭州310058）

據(jù)調(diào)查，2015年全球共發(fā)生惡性腫瘤1 750萬(wàn)例，其中死亡870萬(wàn)例，2005—2015年，全球惡性腫瘤發(fā)病率提高了33%，惡性腫瘤已成為人類第二大死亡原因[1]。茶多酚是茶葉中最主要的活性成分。自1987年富田勛在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)茶多酚對(duì)人體癌細(xì)胞具有抑制作用以來(lái)，對(duì)茶多酚抗腫瘤研究已經(jīng)持續(xù)了30多年。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究都表明茶多酚對(duì)腫瘤具有廣譜的防治作用。然而，茶多酚的多羥基、高分子質(zhì)量等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)限制了生物體對(duì)它的利用，導(dǎo)致其抗腫瘤的機(jī)制至今仍未明確。腫瘤免疫學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫存在抑制與反抑制作用，腫瘤能通過(guò)其微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞對(duì)機(jī)體起到免疫抑制作用，從而促成腫瘤的免疫逃逸。本文就近年來(lái)茶多酚對(duì)免疫抑制細(xì)胞作用的研究進(jìn)行了綜述，以期為從腫瘤免疫逃逸角度研究茶多酚抗腫瘤機(jī)制提供參考。

1 茶多酚抗腫瘤研究進(jìn)展

茶與惡性腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查研究已涉及卵巢癌[2]、膽管癌[3]、前列腺癌[4-6]、肝癌[7]、口腔癌[8]等不同部位的癌癥。SUN等[9]對(duì)8個(gè)國(guó)家提供的13篇關(guān)于飲用綠茶或紅茶與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)飲用綠茶有利于降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。盡管大多數(shù)調(diào)查結(jié)果表明，飲用一定量的茶（包括綠茶、紅茶等）與降低惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)性，然而調(diào)查研究的結(jié)果并不完全一致。TANG等[10]對(duì)飲用綠茶或紅茶與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的22項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示每天多飲用2杯綠茶可將肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低18%，而飲用紅茶與降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)并未顯示出明顯的相關(guān)性。為了綜合評(píng)估飲茶與癌癥發(fā)生率之間的關(guān)系，ZHANG等[11]對(duì)來(lái)自87個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包括49 812個(gè)案例的57篇報(bào)告進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)高飲茶量對(duì)患胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、膠質(zhì)瘤等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)不具有顯著性影響，然而，高飲茶量對(duì)于降低口腔癌風(fēng)險(xiǎn)具有顯著作用（P=0.021），并且呈濃度依賴性（P=0.022）。亞群分析發(fā)現(xiàn)，每天喝1杯紅茶會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率（表1）。

表1 每天喝1杯茶與各類癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞群分析[11]Table 1 Subgroup analysis of drinking one cup of tea per day and various cancer risks[11]

表1 （續(xù)） Continuation of Table 1

表1 （續(xù)） Continuation of Table 1

對(duì)于流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果無(wú)完全一致性這個(gè)問(wèn)題，陳宗懋院士分析認(rèn)為，調(diào)查人群的復(fù)雜性、調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一、茶葉類別的差異、飲茶方式的不同等是其重要原因[12]。

與此同時(shí)，在體外模型中，茶多酚的抗腫瘤作用已得到廣泛認(rèn)同。研究表明，茶多酚可能通過(guò)抗氧化和氧化還原功能、調(diào)控致癌過(guò)程中關(guān)鍵酶活性、阻礙和修復(fù)由癌癥引起的DNA損傷、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，并且部分機(jī)制已在動(dòng)物模型中被證明與抑制癌變有關(guān)[12-13]。然而，茶多酚抗腫瘤的臨床研究卻難以形成一致性結(jié)論，這使得茶多酚抗腫瘤機(jī)制是否成立存疑。一般而言，如果在體外實(shí)驗(yàn)濃度較低或與體內(nèi)濃度相近時(shí)，能觀察到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明這個(gè)結(jié)果也許會(huì)在體內(nèi)發(fā)生。因此，茶多酚在體內(nèi)的生物活性主要還得依靠它的生物利用率。然而，由于表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）和很多蛋白的非特異性結(jié)合，以及能進(jìn)入細(xì)胞的EGCG數(shù)量有限，導(dǎo)致EGCG對(duì)體內(nèi)細(xì)胞及組織中的生物酶和純化過(guò)的酶的有效濃度差異很大。當(dāng)將少量純酶用于酶法檢測(cè)時(shí)，能觀察到極低濃度的EGCG就可以起到抑制作用，但是要在細(xì)胞體系或組織中起到抑制作用則需要高濃度的EGCG。這一點(diǎn)表現(xiàn)在EGCG對(duì)20個(gè)胰凝乳蛋白酶體的抑制作用上：在無(wú)細(xì)胞體系中觀察到EGCG的IC50（半抑制濃度）為0.1～0.2 μmol/L，而它在腫瘤細(xì)胞株里為1～40 μmol/L。有報(bào)道顯示，EGCG可與67 kDa的層粘連蛋白受體（Kd值為0.04 μm）、波形蛋白（Kd值為3.3 nm）及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2（Ki值為0.33 μm）3者結(jié)合[14]，但要引起對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用則需要更高濃度的EGCG。在攝入茶或茶多酚后EGCG的峰值濃度（包括它的游離態(tài)及結(jié)合態(tài)）在動(dòng)物血漿和組織或者人體血漿中通常低于1μmol/L。當(dāng)口服大量藥效劑量的茶多酚后，人體血漿中EGCG的峰值濃度為7.5μmol/L。EGCG通常通過(guò)糞便排除，而尿液中EGCG的濃度非常低，甚至檢測(cè)不到[15]。但是用于在體外觀察生物效應(yīng)的EGCG濃度通常超過(guò)其在血漿和組織中濃度的10～100倍，這一現(xiàn)象理論上表明EGCG的低生物利用度使其很難在體內(nèi)有出色的抗腫瘤作用。然而，EGCG在多種癌癥動(dòng)物模型和部分臨床研究中卻都表現(xiàn)出一定/出色的抗腫瘤效果[16]?；诖?，我們有理由推測(cè)EGCG可能通過(guò)其他途徑間接地發(fā)揮了抗腫瘤作用。

2 腫瘤免疫逃逸機(jī)制

腫瘤是指機(jī)體的某些細(xì)胞由于致癌因子的影響使該細(xì)胞失去了正常的增殖調(diào)控能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限度增殖。其中一部分癌變細(xì)胞可以通過(guò)機(jī)體的免疫系統(tǒng)將其清除，而另一部分會(huì)逃過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)的“追殺”，產(chǎn)生免疫抑制并發(fā)展轉(zhuǎn)移[17]。2015年，BEATTY等[18]將腫瘤免疫逃逸機(jī)制大致分為3個(gè)部分：腫瘤細(xì)胞抗原性的丟失、腫瘤細(xì)胞免疫原性的減弱、腫瘤微環(huán)境的作用。

腫瘤細(xì)胞抗原性和免疫原性的丟失或減弱主要?dú)w結(jié)為腫瘤細(xì)胞自身的改變：一方面，通過(guò)不表達(dá)抗原來(lái)使免疫細(xì)胞對(duì)其不識(shí)別，如腫瘤細(xì)胞表面由腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)氧硝酸鹽能夠修飾主要組織相容性復(fù)合體，使腫瘤相關(guān)抗原不在質(zhì)膜上表達(dá)，從而細(xì)胞毒性T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別并溶解癌細(xì)胞[19]，或者其編碼腫瘤抗原的表觀遺傳信息發(fā)生顯著變化使其不表達(dá)[20]；另一方面，腫瘤細(xì)胞免疫原性的減弱則是指腫瘤細(xì)胞的免疫抑制分子會(huì)抑制抗腫瘤淋巴細(xì)胞對(duì)其的清除作用，如PD-L1[21]；再者，腫瘤細(xì)胞代謝也會(huì)產(chǎn)生變化[19]，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)通常通過(guò)糖酵解途徑獲得能量，使得機(jī)體內(nèi)的酸度增加。而降低體內(nèi)的酸度則可以恢復(fù)T細(xì)胞耐受并增加免疫治療的效力[22]。另外，腫瘤細(xì)胞能破壞細(xì)胞凋亡相關(guān)受體蛋白的平衡，使凋亡抑制蛋白失調(diào)，減弱含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）活性來(lái)抑制其凋亡[23]。獲得腫瘤干細(xì)胞同樣也是腫瘤免疫逃逸的方法，不同的腫瘤干細(xì)胞擁有不同的“免疫赦免”機(jī)制[24]。

腫瘤微環(huán)境包括腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及微環(huán)境基質(zhì)，對(duì)機(jī)體免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。微環(huán)境中存在大量的免疫抑制細(xì)胞，它們對(duì)免疫具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。主要的免疫抑制細(xì)胞有：髓系抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells,MDSCs），調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（regulatory T cell,Treg），腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage,TAM）和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）[21]。

MDSCs是在腫瘤局部大量聚集，能使免疫細(xì)胞的應(yīng)答作用被抑制的一群異質(zhì)性髓系細(xì)胞[25]。MDSCs的免疫應(yīng)答機(jī)制主要?dú)w為以下幾點(diǎn)：1）分泌精氨酸酶（arginase 1,Arg-1）和誘導(dǎo)型一氧化氮酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS），使微環(huán)境中的精氨酸和半胱氨酸被消耗，精氨酸的消耗會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖，半胱氨酸的消耗會(huì)抑制T細(xì)胞功能；2）產(chǎn)生活性氧、過(guò)氧亞硝酸鹽；3）MDSCs亞群發(fā)揮免疫抑制作用，MDSCs分為單核細(xì)胞樣和粒細(xì)胞樣2種亞群，目前認(rèn)為這2種亞群都能夠抑制T細(xì)胞功能，但只有單核MDSCs能夠分化成成熟的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；4）誘導(dǎo)Treg發(fā)育，產(chǎn)生免疫抑制作用。也有文章提到MDSCs分泌的可溶的相關(guān)細(xì)胞因子（如：MMPs、VEGF、TGF-β等）能夠刺激腫瘤新血管生成、入侵、增殖及轉(zhuǎn)移[26]。MDSCs會(huì)通過(guò)與細(xì)胞的相互作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的免疫抑制作用[27]。然而也有新研究發(fā)現(xiàn)，MDSCs在一定情況下能夠支持抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長(zhǎng)。MDSCs的這2種相反功能是由于骨髓細(xì)胞的表型可塑性，使它們有不同的形態(tài)和功能來(lái)應(yīng)對(duì)環(huán)境條件[28]，所以利用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)克服MDSCs的免疫抑制作用也許是一種潛在的腫瘤治療方法。

TAM是在腫瘤附近聚集并能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞，一些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞向腫瘤局部趨化，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞向類似M2型（選擇激活型）巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞是廣泛分布的天然免疫細(xì)胞，能夠被激活并極化成為具有不同功能表型的細(xì)胞，經(jīng)典激活型（M1型）和選擇激活型（M2型）巨噬細(xì)胞是2種不同的巨噬細(xì)胞亞群。M1型巨噬細(xì)胞能表達(dá)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子及效應(yīng)分子。而M2型巨噬細(xì)胞則表達(dá)一系列抗感染分子。大多腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞多為M2型巨噬細(xì)胞，它能夠提供一個(gè)免疫抑制微環(huán)境以供腫瘤生長(zhǎng)；此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞會(huì)分泌許多細(xì)胞因子、趨化因子及蛋白酶，并且能夠與腫瘤干細(xì)胞相互作用，以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫抑制[29-30]。

Treg是一類以Foxp3為轉(zhuǎn)錄因子控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，但其介導(dǎo)的免疫抑制作用是有效治療腫瘤的重要障礙，能夠鈍化免疫系統(tǒng)運(yùn)作。Treg的免疫抑制機(jī)制主要有：1）分泌可溶的或者細(xì)胞膜免疫抑制分子。Treg主要產(chǎn)生的細(xì)胞因子有IL-10、TGF-β及IL-35，它們能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性。2）細(xì)胞具有溶解活性。Treg的另外一個(gè)機(jī)制就是殺死效應(yīng)T細(xì)胞或腫瘤抗原呈遞樹突狀細(xì)胞。Treg能夠通過(guò)一系列的因子（如：穿孔素、顆粒酶b、腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)配體通路和半乳凝素-1）發(fā)揮細(xì)胞溶解的作用，這些因子或通路的活化會(huì)誘導(dǎo)靶效應(yīng)細(xì)胞（如：自然殺傷細(xì)胞、CD8＋毒性T細(xì)胞）的凋亡。3）對(duì)T細(xì)胞代謝的破壞。Treg能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的代謝功能，通過(guò)消耗IL-2使效應(yīng)細(xì)胞饑餓，從而導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞的凋亡[31-32]，目前該爭(zhēng)論比較激烈。此外，Treg能夠催化腺苷三磷酸分解為腺苷來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。4）與樹突狀細(xì)胞相互作用。一些研究表明，Treg能夠通過(guò)次級(jí)細(xì)胞調(diào)控免疫抑制。

3 茶多酚對(duì)腫瘤免疫逃逸的抑制

3.1 茶多酚與MDSCs

2013年，SANTILLI等[33]利用成神經(jīng)細(xì)胞瘤小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)茶多酚制劑（polyphenol E,PE）能夠減少腫瘤浸潤(rùn)的MDSCs，抑制自發(fā)性成神經(jīng)細(xì)胞瘤的腫瘤生長(zhǎng)（在免疫缺陷的NOD/SCID小鼠中無(wú)該作用）。實(shí)驗(yàn)中，PE（5μg/mL）能通過(guò)作用于MDSCs和CD8＋毒性T細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。在體外，PE會(huì)損傷MDSCs的發(fā)展和運(yùn)動(dòng)性，并通過(guò)67 kDa層粘連蛋白信號(hào)和誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）來(lái)促進(jìn)MDSCs分化成更成熟的嗜中性MDSCs，減小MDSCs對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞瘤的浸潤(rùn)。SANTILLI等[34]認(rèn)為，PE能夠在免疫系統(tǒng)存在的情況下改變腫瘤微環(huán)境來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，并且PE能夠抑制MDSCs招募CD4＋Treg細(xì)胞。隨后，該項(xiàng)研究得到了ORENTAS[35]的關(guān)注，他結(jié)合SANTILLI的實(shí)驗(yàn)總結(jié)出，PE能夠使CD11b＋Gr-1＋（MDSCs表型）減少，在CD66b＋細(xì)胞存在時(shí)PE能夠逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的抑制，激活免疫反應(yīng)，使有抑制性的MDSCs轉(zhuǎn)化成有促活性的抗原提呈細(xì)胞。因此，EGCG能夠影響MDSCs的表面受體，促使MDSCs分化，改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和激素，共同激活腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞來(lái)達(dá)到抗癌作用。在此基礎(chǔ)上，筆者之一徐平[36]應(yīng)用乳腺癌模型研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能呈劑量依賴效應(yīng)地降低荷瘤小鼠外周血、脾和腫瘤局部的MDSCs含量，從而緩解荷瘤小鼠體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)，EGCG還能顯著地提升荷瘤小鼠體內(nèi)的CD4＋毒性T細(xì)胞和CD8＋毒性T細(xì)胞水平，降低Treg、Arg-1和iNOS的表達(dá)。這些結(jié)果驗(yàn)證了EGCG可能通過(guò)調(diào)控MDSCs發(fā)揮抗腫瘤（乳腺癌）作用。隨后，他又通過(guò)從荷瘤小鼠中獲得乳腺癌誘導(dǎo)的高純度MDSCs，研究了EGCG對(duì)MDSCs與其介導(dǎo)的免疫抑制關(guān)鍵效應(yīng)分子的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGCG能通過(guò)誘導(dǎo)MDSCs凋亡和阻滯其分裂周期，并下調(diào)Arg-1、iNOS、gp91、p47、GM-CSF、IL-6、IL-13等效應(yīng)分子直接或間接地緩解MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制作用[36]。

3.2 茶多酚與Treg

在茶多酚與Treg的相關(guān)研究中，主要分為自身免疫病模型、免疫逃逸炎癥模型、糖尿病模型。T細(xì)胞，特別是CD4＋輔助T細(xì)胞（CD4＋T helper cells,CD4＋Th），在調(diào)節(jié)許多疾病中起到關(guān)鍵作用。當(dāng)受到抗原刺激后初始CD4＋毒性T細(xì)胞會(huì)增殖并分化成具有不同效應(yīng)的細(xì)胞亞群，Th1和Th17細(xì)胞是Th細(xì)胞的促炎亞群，會(huì)引起自身免疫疾病，而Treg與Th1和Th17細(xì)胞有拮抗作用。研究發(fā)現(xiàn)，EGCG有改善自身免疫疾病癥狀的作用[37]。MIN等[38]研究了EGCG（10 mg/kg）對(duì)實(shí)驗(yàn)關(guān)節(jié)炎小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)EGCG能夠改善小鼠關(guān)節(jié)炎的相關(guān)癥狀，顯著地抑制T細(xì)胞增殖和CD4＋Foxp3＋Treg細(xì)胞占比，以及抑制CD11b＋的DCs表達(dá)的吲哚胺-2，3-雙 加 氧 酶（indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO）；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能通過(guò)IDO依賴途徑誘導(dǎo)脾中的樹突狀細(xì)胞來(lái)增加Treg的出現(xiàn)頻率并活化Nrf-2抗氧化通路，從而改善實(shí)驗(yàn)小鼠的關(guān)節(jié)炎病癥；此外，YANG等[39]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG（每周3次，每次腹腔注射40 mg/kg，共注射2.5周）可使得脾中Foxp3＋Treg細(xì)胞比率上升，Th17細(xì)胞比率下降，從而改善關(guān)節(jié)炎癥狀；在過(guò)敏反應(yīng)模型中，服用從綠茶提取物中分離的EGCG（1 mg/mL）會(huì)加強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的溶解和腹腔細(xì)胞的吞噬作用，以及增加脾細(xì)胞的增殖和IL-2、IFN-γ的分泌量。而且綠茶提取物能通過(guò)增加脾中Treg比率來(lái)減少抗原特異性免疫球蛋白E的產(chǎn)生[40]。在自身免疫性腦脊髓炎模型中，Treg發(fā)揮著一定的保護(hù)作用，EGCG（10μmol/L）能夠阻礙初始CD4＋毒性T細(xì)胞向Th1和Th17的分化，抑制IL-6誘導(dǎo)的對(duì)Treg的抑制作用。EGCG的保護(hù)作用與自體反應(yīng)T細(xì)胞相關(guān)，能夠減少促炎因子、Th1和Th17細(xì)胞，增加淋巴組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Treg細(xì)胞群占比[37,41]；在新西蘭黑/白鼠狼瘡腎炎模型中，EGCG（120 mg/kg）能夠加強(qiáng)脾中Treg的活性來(lái)預(yù)防紅斑狼瘡腎炎[42]。

YU等[43]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG（5 mg/kg）對(duì)雷公藤甲素引起的肝損傷有保護(hù)作用，當(dāng)Th17/Treg平衡被破壞后會(huì)導(dǎo)致肝炎，而EGCG能夠恢復(fù)Th17/Treg的不平衡，抑制TLR4信號(hào)通路，加強(qiáng)Tim3通路的活化，恢復(fù)由雷公藤甲素抑制的Treg相關(guān)抗感染細(xì)胞因子IL-10的分泌，從而改善肝損傷癥狀。對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎，EGCG也具有潛在的治療效果：能夠減少IL-6和IL-17的分泌，調(diào)節(jié)小鼠脾中Treg/Th17細(xì)胞的比率，增加血漿中IL-10和TGF-β1的水平，降低結(jié)腸中HIF-1α和STAT3蛋白表達(dá)[44]。此外，EGCG能通過(guò)減少甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)及總體DNA甲基化，促進(jìn)Foxp3的表達(dá)，增加Treg活性與功能[45-46]。

在2型糖尿病模型實(shí)驗(yàn)中，紅茶的飲用主要使外周血中糖化血紅蛋白含量降低，并增加免疫抑制表型的Treg，減少促炎因子及與Th1相關(guān)的細(xì)胞[47]。MAHMOUD等[48]在2016年研究了一種糖尿病茶（紅茶＋12種其他成分）的功效，發(fā)現(xiàn)其能上調(diào)IL-10的表達(dá)和Treg/IL-17細(xì)胞的比率。此外，有研究顯示，在慢性心力衰竭小鼠模型中，兒茶素（50、100 mg/kg）能顯著地抑制免疫激活，調(diào)節(jié)IL-17/IL-10的不平衡水平，在外周血和脾中逆轉(zhuǎn)Th17和Treg的異常極化[49]。

3.3 茶多酚與TAM

有關(guān)茶多酚與TAM的相關(guān)研究較少。2013年JANG等[50]發(fā)現(xiàn)在體外4T1細(xì)胞模型中，EGCG（100μmol/L）能夠上調(diào)4T1腫瘤細(xì)胞和外泌體中的微小RNA-16，通過(guò)外泌體被轉(zhuǎn)移到TAM并抑制TAM的浸潤(rùn)和向M2型的極化。說(shuō)明EGCG通過(guò)調(diào)控TAM來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性。WANG等[51]研究發(fā)現(xiàn)：在基質(zhì)細(xì)胞中20、40、60μmol/L EGCG前體藥（prodrug of EGCG,pro-EGCG）能下調(diào)趨化因子CXCL12并限制巨噬細(xì)胞的遷移和分化，因此能抑制表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）的TAM對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)；pro-EGCG的處理不僅能夠減少癌細(xì)胞分泌VEGFA，而且能夠抑制子宮內(nèi)膜癌的TAM分泌VEGFA[51]。

4 腫瘤免疫治療與茶多酚的應(yīng)用

目前，腫瘤治療方法包括：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、生物治療和分子靶向治療、免疫治療、聯(lián)合中藥治療[52]。研究表明，茶多酚能夠作為腫瘤治療的輔助藥物，與抗癌藥物具有協(xié)同作用：茶多酚通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白來(lái)對(duì)癌細(xì)胞的周期、凋亡和血管生成作用造成影響；在激素相關(guān)腫瘤中，如乳腺癌、前列腺癌，茶多酚能夠下調(diào)多抗藥蛋白的表達(dá)和活性，與激素受體相互作用；茶多酚的抗氧化和促氧化調(diào)節(jié)作用能夠克服抗癌藥物的耐藥性并與之協(xié)同作用。但也有文章指出，茶多酚能夠與硼替佐米、舒尼替尼抗癌藥物發(fā)生拮抗反應(yīng)[53]。

此外，茶多酚還能夠作為放化療致敏劑，具有輻射敏化作用和協(xié)同抗癌作用。茶多酚還能夠改善化療、放療所帶來(lái)的副作用（腸胃疾病、血液和免疫系統(tǒng)指標(biāo)降低、繼發(fā)腫瘤、放射性皮炎、腎毒性、心臟中毒、耳朵毒性、唾液腺功能障礙及肺纖維化）[53-54]。在免疫治療中，茶多酚具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠保護(hù)免疫細(xì)胞膜免受過(guò)氧化損傷，還能夠激活各種免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進(jìn)干擾素、白細(xì)胞介素等的合成，提高機(jī)體免疫球蛋白水平等[54]。EGCG能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，EGCG聯(lián)合DNA疫苗能夠增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，增加抗癌效果，DNA疫苗外加口服EGCG能夠在治愈小鼠中產(chǎn)生長(zhǎng)期抗腫瘤保護(hù)作用[55]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤初始階段服用綠茶及茶多酚只有局部的防治效果。然而，當(dāng)持續(xù)服用綠茶與茶多酚后，機(jī)體多種器官的癌變前期和腫瘤生成能夠被有效地抑制。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也有同樣的效果。茶多酚主要作為一種抗氧化劑，誘導(dǎo)機(jī)體的解毒系統(tǒng)，調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)，與DNA、RNA、蛋白質(zhì)相互作用并發(fā)生表觀遺傳修飾，影響細(xì)胞的增殖能力；同時(shí)，它們還能夠抑制初始腫瘤的自我更新、繁殖和生存，從而抑制腫瘤代謝和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。每天喝茶似乎確實(shí)能夠加強(qiáng)機(jī)體的防癌機(jī)制，并且，純茶多酚能夠作為治療劑與傳統(tǒng)治療方法聯(lián)用以達(dá)到更好的抗癌治療效果[56]。在針對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞療法中，許多植物化合物（包括EGCG）能夠作用于腫瘤干細(xì)胞這種異源群體及其關(guān)鍵信號(hào)通路[57]。

5 小結(jié)

回顧茶多酚抗腫瘤的研究進(jìn)展，我們可以看到，茶多酚的低生物利用度（即無(wú)法在生物體內(nèi)達(dá)到體外模型中的抗腫瘤的有效劑量）限制了其抗腫瘤機(jī)制的突破。盡管茶多酚很難在生物體內(nèi)直接作用于腫瘤細(xì)胞，但大量證據(jù)表明茶多酚可以在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。這說(shuō)明對(duì)茶多酚抗腫瘤機(jī)制研究可能需要從間接途徑著手。因?yàn)槟[瘤與免疫息息相關(guān)，所以茶多酚是否能夠通過(guò)免疫途徑間接地發(fā)揮抗腫瘤作用值得深入研究。從已有研究來(lái)看，相對(duì)于腫瘤細(xì)胞，與腫瘤免疫相關(guān)的MDSCs、Treg和TAM對(duì)EGCG更加敏感，尤其是MDSCs，是近年來(lái)腫瘤免疫逃逸領(lǐng)域的“明星分子”，被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。茶多酚可以在較低濃度下（＜5μmol/L）通過(guò)調(diào)控MDSCs等關(guān)鍵免疫抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，阻滯腫瘤的免疫逃逸，從而間接地起到了抗腫瘤作用。該發(fā)現(xiàn)從免疫學(xué)角度為茶多酚抗腫瘤機(jī)制研究提供了新的思路。筆者之一徐平應(yīng)用乳腺癌小鼠模型驗(yàn)證了這個(gè)免疫學(xué)作用機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)MDSCs對(duì)EGCG極為敏感。當(dāng)然，這一機(jī)制是否具有普適性還需要在更多的模型中驗(yàn)證，同時(shí)，茶多酚調(diào)控MDSCs的分子機(jī)制也需要進(jìn)行深入研究。隨著腫瘤治療手段的不斷豐富，尤其是腫瘤免疫治療時(shí)代即將來(lái)臨，茶多酚在腫瘤防治中的應(yīng)用也需要進(jìn)一步探索。

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