探究醫(yī)藥巨頭諾華“神藥”歷程

最近“大火”的一部電影《我不是藥神》帶火了一種治療慢粒白血病的特效藥——格列衛(wèi)。這是一種怎樣的藥呢，它成功地把致命的慢粒白血病變成了一種僅需規(guī)范服藥即可控制病情的慢性病。而這個(gè)藥在2002年被賣到了2萬(wàn)多元，一年的治療費(fèi)用在25萬(wàn)左右。這也是電影中陸勇為什么鋌而走險(xiǎn)從印度代購(gòu)仿制藥的一個(gè)背景。

這被人稱為救命神藥的背后就是世界三大跨華企業(yè)之一的諾華制藥。諾華制藥是世界排名第二的藥企，而在60年前，諾華的前身還是一家化工企業(yè)，汽巴-嘉基和山德士分別成立于1859年和1886年，主要生產(chǎn)染料、化工品和藥品。

這家企業(yè)是如何由一家化工企業(yè)轉(zhuǎn)型為醫(yī)藥巨頭的呢？這還要從巴塞爾股份有限公司說起。20世紀(jì)初，全球化工業(yè)最發(fā)達(dá)的國(guó)家是德國(guó)、美國(guó)和瑞士。在當(dāng)時(shí)壟斷盛行的年代，德國(guó)化工巨頭們?yōu)榉乐姑绹?guó)企業(yè)挑戰(zhàn)他們的地位，發(fā)起了聯(lián)盟反擊即染料工業(yè)利益集團(tuán)，又稱法本公司。為了應(yīng)對(duì)國(guó)際化的壓力，1918年，瑞士最大的三家化工企業(yè)汽巴、嘉基和山德士組建了巴塞爾股份公司。在巴塞爾股份公司成立之初，因?yàn)榧位氖袌?chǎng)地位較薄弱，常常成為合作關(guān)系緊張的導(dǎo)火索，尤其是其天然染料生意在合成染料的激烈競(jìng)爭(zhēng)下已經(jīng)顯得力不從心。盡管汽巴和山德士一直認(rèn)為是他們?cè)谘a(bǔ)貼嘉基，但聯(lián)盟關(guān)系總體還算穩(wěn)定。1939年，嘉基研究員保羅·穆勒（Paul Mueller）博士發(fā)現(xiàn)了DDT的殺蟲效應(yīng)，后來被開發(fā)成了廣泛應(yīng)用的農(nóng)藥?！岸?zhàn)”期間，嘉基又研發(fā)出幾個(gè)成功的新藥，如萘甲唑啉（Privine）、辛可卡因（Nupercfine）等，為后期的高速發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

美國(guó)的醫(yī)藥發(fā)展和化學(xué)是不分家的，由于三家的聯(lián)盟，彼此的實(shí)力都有突飛猛進(jìn)的增長(zhǎng)。1964年，山德士公司的銷售額首次超過10億瑞郎，主營(yíng)業(yè)務(wù)包括染料、藥品和化學(xué)品，其中制藥業(yè)務(wù)開始嶄露頭角。在與汽巴-嘉基合并之前，山德士曾致力于精神病和偏頭痛的藥品開發(fā)，代表產(chǎn)品有氯氮平、奧曲肽、麥角胺及其衍生物等。

20世紀(jì)60年代末和70年代初，山德士公司進(jìn)行了一系列重組，并開始實(shí)施多元化戰(zhàn)略。在此期間，山德士的銷售額實(shí)現(xiàn)高速增長(zhǎng)，幾乎翻了一番。1967年，山德士收購(gòu)伯爾尼旺德有限公司（WanderLimited of Berne）并將其改編成營(yíng)養(yǎng)品部門，1968年，將染料和化學(xué)品部門整合成農(nóng)化部門，1969年該公司又收購(gòu)了Durand & Huguenin的染料工廠。

20世紀(jì)80年代以后，隨著制藥行業(yè)的高速發(fā)展，美國(guó)很多化工巨頭如輝瑞開始把重心轉(zhuǎn)向制藥，多元化的制藥公司如阿斯特拉也開始逐漸賣掉邊緣化業(yè)務(wù)主攻藥品研發(fā)。90年代以后，乘著制藥行業(yè)高速發(fā)展的“東風(fēng)”，汽巴-嘉基和山德士的制藥業(yè)務(wù)都得到了很大的發(fā)展，藥品漸漸成為他們利潤(rùn)的最大來源。

1996年底，汽巴-嘉基與山德士完成合并，并以諾華（Novartis）作為新公司的名稱。諾華一詞源自拉丁語(yǔ)“novae artes”，意為“新技術(shù)”。合并之后的新公司年銷售額達(dá)362億瑞郎，總資產(chǎn)為580億瑞郎，現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物為190億瑞郎，是當(dāng)時(shí)全球最大的化工巨頭之一。新公司由山德士原股東持股55%、汽巴-嘉基原股東持股45%，山德士原CEO丹尼爾-魏思樂出任新公司的掌門人。

制藥巨頭形成

合并之后，諾華按照既定的目標(biāo)——“生命科學(xué)引領(lǐng)者”，進(jìn)行了資源整合，放棄了經(jīng)營(yíng)長(zhǎng)達(dá)百年的化工業(yè)務(wù)。汽巴-嘉基剝離了除制藥部門和農(nóng)化部門之外的所有業(yè)務(wù)，甩出特殊化學(xué)品業(yè)務(wù)組建了汽巴精化，而山德士則剝離特殊化學(xué)品業(yè)務(wù)組建科萊恩，將美國(guó)的建筑化學(xué)公司Master Builders賣給斯卡維（SKW Trostberg），把德國(guó)分公司工業(yè)企業(yè)聯(lián)合股份公司（VIAG）及其北美玉米除草劑業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)讓給了巴斯夫。

經(jīng)過一系列業(yè)務(wù)剝離，諾華的戰(zhàn)略重心縮小到了生物技術(shù)和基因技術(shù)的研究與應(yīng)用上。為了實(shí)現(xiàn)“生命科學(xué)引領(lǐng)者”的夢(mèng)想，1998年，諾華相繼在美國(guó)建立了人類基因研究機(jī)構(gòu)和植物遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室。2000年，諾華剝離出農(nóng)化部門與阿斯利康的農(nóng)業(yè)部門組成了先正達(dá)。至此，以制藥為核心的業(yè)務(wù)初步形成。

人們對(duì)美國(guó)制藥行業(yè)運(yùn)營(yíng)模式一直有一些誤解：制藥企業(yè)一定是以一大批醫(yī)藥專家為背景的，一定需要大筆的金錢投資。其實(shí)，美國(guó)很多制藥行業(yè)的運(yùn)行模式更像是一種中介，或者是資本風(fēng)投家的角色。美國(guó)制藥企業(yè)的主體工作是尋找高效的醫(yī)療配方并制造，通過美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的審核并將其迅速推向市場(chǎng)賺取高額利潤(rùn)。所以，有些人說藥企花大量資金搞研發(fā)，其實(shí)有些以偏概全。當(dāng)然，藥品安全性實(shí)驗(yàn)要經(jīng)過一輪輪試藥，費(fèi)用相對(duì)于快消品和服裝類是有些高昂，但是藥企這樣做的目的也是為了讓藥物早日投入市場(chǎng)。

醫(yī)藥行業(yè)業(yè)內(nèi)人士分析，藥的研發(fā)成本里攤到大藥企的反而是小頭，成本的轉(zhuǎn)移超乎你的想像。研發(fā)環(huán)節(jié)里院?？蒲惺侵髁?，成本被轉(zhuǎn)移到了美國(guó)公眾服務(wù)部門。同時(shí)，大頭在金融資本的控制下反而會(huì)持幣待購(gòu)，小廠舉債試藥，一旦失敗會(huì)倒閉走人，而一旦成功資本會(huì)立刻介入大廠吞并小廠，而在這個(gè)過程中大廠沒有任何研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。這些大型藥企的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)還不如國(guó)內(nèi)的制造業(yè)，《華盛頓郵報(bào)》指責(zé)他們的營(yíng)銷成本反而比科研都多。

格列衛(wèi)背后的故事

格列衛(wèi)的研究發(fā)展大致可分為三個(gè)階段，而最后一個(gè)階段諾華藥業(yè)才上場(chǎng)。讓我們先把時(shí)鐘拔回到100年前，當(dāng)時(shí)的科學(xué)家們對(duì)癌癥知之甚少，主流學(xué)界也簡(jiǎn)單地把癌癥歸因于病毒感染或是環(huán)境因素。但一名叫西奧多·勃法瑞（TheodorBoveri）的科學(xué)家卻不這么看。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一些生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)有絲分裂的異常，會(huì)讓海膽出現(xiàn)類似于癌癥發(fā)作的現(xiàn)象。基于這些觀察，西奧多也提出了多個(gè)癌癥和染色體之間關(guān)系的假設(shè)。盡管勃法瑞缺乏對(duì)腫瘤的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，但并不妨礙他成為最早將癌癥與遺傳物質(zhì)聯(lián)系起來的科學(xué)家之一。

此后經(jīng)過了30多年，關(guān)于癌癥和染色體變異關(guān)系的言論一直都沒有結(jié)束，有些著名學(xué)者更是在大量分析后斷言，在絕大部分的人類腫瘤細(xì)胞中，染色體都是正常的。直到1956年，一名叫彼得·諾維爾（PeterNowell）的年輕人從海軍退役，回到了故鄉(xiāng)費(fèi)城。在那里，他加入了賓夕法尼亞大學(xué)病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

“當(dāng)時(shí)我對(duì)染色體一竅不通，”彼得在多年后的一次采訪中回答為何要觀察染色體，“我只是覺得不該把它們棄之一旁。”人類歷史的進(jìn)程，總會(huì)在不經(jīng)意間得到推動(dòng)，彼得的好奇心很快便帶來了收獲。沒過多久，他與研究生一起發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在慢性骨髓性白血?。–ML）患者的癌細(xì)胞中，第22號(hào)染色體明顯要更短。整個(gè)癌癥研究領(lǐng)域?yàn)橹饎?dòng)！為了表彰賓夕法尼亞大學(xué)做出的這一重要發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)異常的22號(hào)染色體也被命名為“費(fèi)城染色體”。

第二個(gè)階段就是找到癌癥的致癌機(jī)理。1973年，芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，又前進(jìn)了一層。她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，費(fèi)城染色體之所以短，是因?yàn)榘l(fā)生了染色體的易位——人類的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體發(fā)生了一部分交換，讓22號(hào)染色體短上那么一截。她敏銳地指出，這個(gè)特殊的易位背后一定存在著某種特殊的致癌機(jī)理。

1983年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，由于兩條染色體之間發(fā)生的交錯(cuò)易位，9號(hào)染色體上的Abl基因恰好與22號(hào)染色體上的BCR基因連到一塊，產(chǎn)生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對(duì)于常規(guī)酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴(yán)格控制，不會(huì)突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同，它不受其他分子的控制，一直處于活躍狀態(tài)。這就好像是細(xì)胞鎖死了油門，導(dǎo)致不受控的細(xì)胞分裂，引起癌癥。

當(dāng)研究人員們將融合基因?qū)胄∈蟮捏w內(nèi)后，小鼠果然出現(xiàn)了致命的白血病癥狀。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也最終證實(shí)，BCR與Abl兩條基因的融合是此類白血病的根本原因。而這一發(fā)現(xiàn)距離彼得在1960年發(fā)表的論文已經(jīng)過去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領(lǐng)域中探索到了足夠多的新知，準(zhǔn)備迎接新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。

從實(shí)驗(yàn)室到投入市場(chǎng)

最后一個(gè)階段才是格列衛(wèi)五虎將之一的阿歷克斯·邁特（AlexMatter）登場(chǎng)。他當(dāng)時(shí)是汽巴-嘉基公司的負(fù)責(zé)人，并堅(jiān)持德魯克的理論是正確的，但是當(dāng)時(shí)公司內(nèi)部認(rèn)為此類研究完全沒有市場(chǎng)。他力排眾議，支持了德魯克的研究，測(cè)試需要經(jīng)過無(wú)數(shù)次的藥物合成與檢測(cè)，研究過程非常的艱苦，經(jīng)歷了一次又一次的失敗。最困難的是什么？要知道，慢粒白血病人畢竟還是少數(shù)，10萬(wàn)人里面才有一兩個(gè)慢白病人，但是他們堅(jiān)持下來了。這個(gè)時(shí)候，另外兩位科學(xué)家也被他們的事跡感動(dòng)，齊默曼博士、伊麗莎白·巴格登博士加入了這個(gè)當(dāng)時(shí)完全不賺錢的研究隊(duì)伍，他們最終合成激酶抑制劑并完成了抑制劑的初篩工作。

美國(guó)業(yè)內(nèi)人士也曾披露：格列衛(wèi)的大部分研究和開發(fā)都是由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的布萊恩·德魯克（Bflail Drucker）博士進(jìn)行的。他的實(shí)驗(yàn)室與一位為諾華公司工作的科學(xué)家合作，確定了化合物STl571。他們首先使用該化合物治療小鼠癌癥。德魯克博士監(jiān)督了第一次臨床試驗(yàn)和其他早期臨床試驗(yàn)，他還參與了FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥物中引用的每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在開發(fā)藥物時(shí)，他的實(shí)驗(yàn)室的資金來源是：50%來自國(guó)家癌癥研究所；30%來自白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì)；10%來自俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)，諾華僅占10%。

格列衛(wèi)一代、二代、三代的新型藥品的上市為企業(yè)創(chuàng)造了極大的利潤(rùn)。格列衛(wèi)的投產(chǎn)也極大的提高了諾華在醫(yī)藥領(lǐng)域中的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)力。不知道您對(duì)2013年北京衛(wèi)視和2017年電視廣告中“去痛，快用扶他林”的廣告還有沒有印象？這個(gè)治療風(fēng)濕疼痛的扶他林就是諾華在華覆蓋的九大疾病藥物之一。同時(shí)，2009年諾華被《財(cái)富》評(píng)為“最受尊敬的公司”，并連續(xù)三年當(dāng)選《Ethisphere》雜志“世界最具道德規(guī)范公司”。

（責(zé)任編輯：曹雪琦）