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    奶牛乳房炎中藥注射劑的制備

    2018-11-09 09:06:42韓克光
    山西農(nóng)業(yè)科學(xué) 2018年11期
    關(guān)鍵詞:鞣質(zhì)注射劑乳房

    高 翔,韓克光

    (山西農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,山西太谷030801)

    奶牛乳房炎是由于奶牛乳腺組織在擠奶時(shí)受到刺激或者由于環(huán)境衛(wèi)生、飼養(yǎng)管理等環(huán)節(jié)中受微生物感染后引起的一系列炎癥反應(yīng)[1-2],最終導(dǎo)致產(chǎn)奶量下降、乳汁廢棄、病牛被淘汰以及治療費(fèi)用的增加。奶牛乳房炎由于發(fā)病率高且久治難愈,預(yù)防及治療困難為奶牛養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失,全球每年因奶牛乳房炎帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)300多億美元。因?yàn)橄鄬?duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家而言,我國(guó)奶牛養(yǎng)殖業(yè)仍處于較低水平,每年因奶牛乳房炎造成的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)150億~450億元[3]。

    在乳房炎的治療方面,抗生素療法起效快,治愈率高,但長(zhǎng)期及大劑量的使用,造成耐藥菌株的增加,牛奶中殘留大量抗生素,給人類帶來(lái)嚴(yán)重的安全隱患。張咚咚等[4]對(duì)奶牛乳房炎的細(xì)菌分離及耐藥性分析發(fā)現(xiàn),致病菌對(duì)常用抗生素青霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟等藥物都產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。

    與抗生素相比,中草藥具有耐藥性低、體內(nèi)代謝快、殘留小等優(yōu)點(diǎn)[5],并且兼具預(yù)防與治療的效果,能夠提高機(jī)體免疫力。但是傳統(tǒng)中藥劑型,如散劑、煎劑、灌注劑等,由于用量大、藥效低、不易運(yùn)輸、保存期短等缺點(diǎn),在動(dòng)物臨床應(yīng)用中局限性大。張玲等[6]選取了6味中藥制備成中藥散劑,治療效果良好,提高了產(chǎn)奶量,但是所需散劑劑量大,不易保存,易受潮變質(zhì)。王金君等[7]選取了10味中藥制備成煎劑,對(duì)患病奶牛進(jìn)行灌服,治愈率可達(dá)80%以上,說(shuō)明該煎劑對(duì)奶牛乳房炎有較好的治療效果,但是在制備中時(shí)間長(zhǎng)、提取溫度高,容易造成一些對(duì)熱敏感的有效成分流失。張振國(guó)等[8]選取了7味中藥制備成乳房灌注劑,對(duì)患病奶牛進(jìn)行了4 d的乳區(qū)灌注,治愈率高達(dá)90%,但是在灌注過(guò)程中,由于奶牛乳房的倒置結(jié)構(gòu),藥物注入乳池后部分藥液流出,乳管易堵塞,導(dǎo)致藥物分布不均,影響治療效果。而中藥注射劑的研制彌補(bǔ)了上述中藥治療的缺陷,打破了中藥固有的給藥模式,其具有起效快、生物利用度高、毒性小、易攜帶儲(chǔ)存等特點(diǎn)。唐靜靜等[9]制備的金英黃歸注射液,薛占永等[10]制備的新型復(fù)方蒲公英中藥注射液及周緒正等[11]制備的“乳源康注射液”對(duì)奶牛乳房炎的治療均表現(xiàn)出較好的效果。中藥注射劑的制備是將中藥通過(guò)煎煮、蒸餾等步驟對(duì)其中有效成分進(jìn)行提取。但提取液雜質(zhì)較多,需要進(jìn)一步提純精制,在制備過(guò)程中如何減少有效成分的損失,提高其穩(wěn)定性,是研制中藥注射劑亟需解決的難題。

    本試驗(yàn)通過(guò)超聲提取法提取和ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法純化制備中藥注射劑,依據(jù)國(guó)家藥典對(duì)注射液進(jìn)行一系列的質(zhì)量及安全性檢測(cè),且在符合規(guī)定后進(jìn)一步檢驗(yàn)其抑菌消炎效果,從而建立奶牛乳房炎中藥注射劑制備方法,為奶牛乳房炎的治療提供新的手段。

    1 材料和方法

    1.1 試驗(yàn)材料

    乳香、蒲公英、金銀花、黃芩等藥材購(gòu)自山西省太谷縣醫(yī)藥藥材公司。

    1.2 試驗(yàn)儀器

    超聲波清洗器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、循環(huán)水式真空泵,4℃冰箱,高效液相色譜儀。

    1.3 處方的選擇

    根據(jù)奶牛乳房炎的發(fā)病機(jī)制,以及在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn),蒲公英具有抑菌抗炎、消腫散結(jié)的功效[12];黃芩具有清熱解毒、抗菌、提高機(jī)體免疫力的功效[13],在對(duì)奶牛乳房炎治療和預(yù)防時(shí),可與蒲公英作為首選藥物進(jìn)行配伍組方[14];金銀花具有消炎、抗菌、抗病毒的功效[15],能夠有效提高蒲公英的治療效果;乳香具有消炎抗腫,止痛的功效[16]。通過(guò)與多位臨床獸醫(yī)及老師的研究,選用上述4味中藥材作為制備中藥注射劑的處方。

    1.4 復(fù)方提取液的制備

    與傳統(tǒng)煎煮法相比,超聲提取法對(duì)中藥有效成分提取率高、時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單,適用于大多數(shù)中藥材[17-18]。按處方稱取中藥材,藥材粉碎后過(guò)0.42 mm篩,稱取100 g粉碎后的中藥粉末,添加75%乙醇(10倍量),浸泡過(guò)夜,20 kHz超聲處理40 min,雙層紗布過(guò)濾,剩下的藥渣再加75%乙醇(8倍量),超聲處理20 min,雙層紗布過(guò)濾,合并2次濾液,減壓回收乙醇,生藥質(zhì)量濃度濃縮為1 g/mL,4℃冷藏備用。

    1.5 提取液純化方法的篩選

    1.5.1 ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法(包括A,B共2個(gè)組分) 依說(shuō)明書(shū)及參考文獻(xiàn)配制A,B組分溶液[19]。A組分:稱取A組分粉末2 g,先用少量水調(diào)成糊狀,然后加適量純水定容至200 mL,待膨脹24 h后攪拌過(guò)濾即得1%黏膠液;B組分:稱取B組分粉末2 g,加入少量1%醋酸溶液,攪拌溶解至糊狀,然后加1%醋酸定容至200 mL,待膨脹24 h后攪拌過(guò)濾即得1%黏膠液。取200 mL生藥濃度為1 g/mL的提取液,等分為 4 份,標(biāo)記為 1,2,3,4 組,水浴加熱至80℃,慢速攪拌的同時(shí)分別加入A組分黏膠液4,8,12,16 mL,每隔 30 min 左右攪拌一次,2 h 后,于80℃下按同法對(duì)應(yīng)加入制備好的B組分黏膠液2,4,6,8 mL,保溫 10 min,30 min 后再攪拌一次,靜置6 h后過(guò)濾。過(guò)濾后沉淀烘干稱質(zhì)量,濾液進(jìn)行鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、澄清度檢查,調(diào)pH值為6.5,進(jìn)行抑菌試驗(yàn)。

    1.5.2 改良明膠沉淀法 取150 mL生藥濃度為1 g/mL的提取液,等分為 4 份,標(biāo)記為 5,6,7,8 組,水浴加熱至50℃后一邊快速攪拌,一邊緩慢加入5%的明膠水溶液,觀察,當(dāng)上清液不出現(xiàn)沉淀時(shí)停止加入。靜置30 min,加無(wú)水乙醇使乙醇含量為70%,75%,80%,85%,冷藏過(guò)夜后過(guò)濾,沉淀烘干后稱質(zhì)量記錄,減壓回收乙醇,濾液進(jìn)行鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、澄清度檢查,然后將生藥濃度調(diào)成1 g/mL,調(diào)節(jié)pH值為6.5,進(jìn)行抑菌試驗(yàn),記錄抑菌圈的直徑。

    1.6 質(zhì)量檢查

    1.6.1 澄清度檢查 通過(guò)眼睛觀察檢測(cè)。取100 mL注射液裝于無(wú)色玻璃瓶中,背部襯一塊黑布,底部襯一塊白布用來(lái)鑒別有色異物,將藥液與人眼放于同一水平線并相距20 cm左右,豎放、橫放、倒放檢查,每次15 s左右。

    1.6.2 pH測(cè)定 取3批注射液各20 mL,用pH儀分別測(cè)定pH,計(jì)算平均值。

    1.6.3 鞣質(zhì)檢查 取3批注射液各1 mL,依次滴加1%蛋清生理鹽水溶液3 mL(現(xiàn)用現(xiàn)配),靜置5 min,觀察是否出現(xiàn)渾濁或沉淀。

    1.6.4 樹(shù)脂檢查 取3批注射液各5 mL于分液漏斗中,然后加10 mL三氯甲烷輕輕振蕩,取上層的三氯甲烷,放在水浴上加熱至蒸干,蒸干后剩下的固體物質(zhì)添加2 mL冰醋酸,待其溶解后,放入具塞試管中,加3 mL水混勻后靜置30 min,觀察有無(wú)樹(shù)脂狀物析出。

    1.6.5 蛋白質(zhì)檢查 取3批注射液各1 mL,分別滴加3滴鞣酸試劑,觀察是否出現(xiàn)渾濁。

    1.7 高效液相色譜法

    1.7.1 色譜條件 Waters1525高效液相色譜儀,2489紫外可見(jiàn)光檢測(cè)器,C18色譜柱(250 nm×4.6 nm,5 μm),流動(dòng)相為 0.4%磷酸溶液與乙腈,選取322 nm為檢測(cè)波長(zhǎng),進(jìn)樣量20 μL,流速控制在1 mL/min,洗脫時(shí)間30 min,柱溫25℃。

    1.7.2 對(duì)照品與供試品溶液配制 乳香、蒲公英、金銀花和黃芩的主要有效成分分別為11-羰基-β-乙酰乳香酸、咖啡酸、綠原酸與黃芩苷[20-23]。精密稱取11-羰基-β-乙酰乳香酸對(duì)照品6 mg,咖啡酸對(duì)照品10 mg及黃芩苷對(duì)照品18 mg,分別置于100 mL棕色容量瓶中,加甲醇稀釋后定容,備用;稱取綠原酸對(duì)照品10 mg,加水溶解,稀釋后定容,備用。分別吸取配制好的4種儲(chǔ)備液各1 mL,置于棕色容量瓶中加水稀釋,定容至刻度后搖勻,即得混合對(duì)照品溶液;吸取制備的中藥注射液1 mL,置于10 mL棕色容量瓶中加水稀釋,定容至刻度后搖勻,過(guò)濾即得供試品溶液。

    1.7.3 精密度試驗(yàn) 精密吸取配制均勻的混合對(duì)照品溶液20 μL,按照1.7.1色譜條件,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄所測(cè)量的色譜峰面積。

    1.7.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密吸取中藥注射液供試品溶液 20 μL,按照 1.7.1 色譜條件,分別在 0,4,8,12,24,48 h進(jìn)樣20 μL,記錄所測(cè)量的色譜峰面積。

    1.7.5 重復(fù)性試驗(yàn) 分別精密吸取同一批中藥注射液供試品5份,按照1.7.1色譜條件,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄所測(cè)量的色譜峰面積。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法純化結(jié)果

    從表1可以看出,處理2(A組分加入8 mL,B組分加入4 mL)質(zhì)量檢查合格,澄清度良好,且對(duì)3種病原菌抑菌效果最佳。A,B組分不同的加入量在蛋白質(zhì)與鞣質(zhì)的處理上面均合格,但并不是隨著加入量的增加而對(duì)雜質(zhì)的吸附與澄清效果越好,當(dāng)澄清劑加入量達(dá)到飽和后反而達(dá)不到更好的絮凝沉積效果。

    2.2 改良明膠沉淀法純化結(jié)果

    從表2可以看出,該方法對(duì)鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)的清除效果較好,檢測(cè)結(jié)果符合藥典標(biāo)準(zhǔn),并且澄清度良好,對(duì)病原菌的抑菌效果能達(dá)到中敏程度以上。

    表2 改良明膠沉淀法試驗(yàn)結(jié)果

    2.3 澄清度檢查結(jié)果

    注射劑整體清亮,豎放、橫放、倒放均沒(méi)有觀察到微粒,澄清度檢查結(jié)果合格。

    2.4 pH測(cè)定結(jié)果

    從表3可以看出,3批注射液的pH值之間相差都不超過(guò)1,并且pH值在4~9,符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)。

    表3 pH測(cè)定結(jié)果

    2.5 鞣質(zhì)檢查結(jié)果

    注射液加新鮮配制的1%蛋清生理鹽水溶液靜置等待后,藥液仍然澄清,沒(méi)有出現(xiàn)沉淀,檢查結(jié)果符合規(guī)定。

    2.6 樹(shù)脂與蛋白質(zhì)檢查

    溶解物加水混勻靜置30 min后,沒(méi)有樹(shù)脂狀物析出;注射液加入鞣酸后,藥液澄清,檢查結(jié)果符合規(guī)定。

    2.7 高效液相色譜法試驗(yàn)結(jié)果

    在精密度試驗(yàn)中,11-羰基-β-乙酰乳香酸、咖啡酸、綠原酸與黃芩苷的峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.41%,0.43%,0.39%,0.37%;在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,各色譜峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.82%,0.89%,0.77%,0.72%;在重復(fù)性試驗(yàn)中,各色譜峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.75%,0.79%,0.72%,0.69%。各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間較穩(wěn)定,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于1%,上述試驗(yàn)結(jié)果表明,在該試驗(yàn)中,儀器精密度良好,中藥注射液供試品在2 d內(nèi)較穩(wěn)定,且該方法重復(fù)性較好。

    3 討論與結(jié)論

    中藥注射劑的質(zhì)量控制不僅是針對(duì)單一的某個(gè)環(huán)節(jié),而是貫穿整個(gè)制備過(guò)程。澄清度作為評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性與質(zhì)量的主要指標(biāo),應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)。由于中藥注射劑成分復(fù)雜,在生產(chǎn)過(guò)程中溫度、酸堿度的變化及附加劑的不合理使用,會(huì)影響注射劑色澤、產(chǎn)生沉淀;鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等如果沒(méi)有除盡,不僅會(huì)影響澄清度,還會(huì)降低藥效,嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)[24-25]。因此,生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)制備工藝嚴(yán)格要求,尋求最佳配伍,從而提高中藥注射劑的質(zhì)量。

    從提取液純化方法的篩選中來(lái)看,ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法,通過(guò)比較不同的加入量,可以發(fā)現(xiàn)各方面均合格,在蛋白質(zhì)與鞣質(zhì)處理中沒(méi)有太大差別,A組分4%、B組分2%沉淀量略高于其他比例,并且在澄清程度上也好于其他比例。改良明膠沉淀法中,在蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)處理、澄清程度、抑菌效果上,各方面指標(biāo)均合格,對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制方面可達(dá)到高度敏感;在處理沉淀方面,加入明膠水溶液處理一段時(shí)間后,直接加入乙醇后使明膠變性形成大塊兒沉淀,便于過(guò)濾[26],但是各方面結(jié)果略差于ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法。

    高效液相色譜法是對(duì)中藥材進(jìn)行質(zhì)量分析的一種常用方法,其通過(guò)對(duì)中藥材中主要有效成分的分析,能夠全面的反映出中藥材質(zhì)量?jī)?yōu)劣及注射劑中有效成分含量[27]。在200~400 nm波長(zhǎng)內(nèi)對(duì)各對(duì)照品進(jìn)行掃描可知,11-羰基-β-乙酰乳香酸、咖啡酸、綠原酸與黃芩苷在322 nm波長(zhǎng)均有較大吸收;通過(guò)比較不同流動(dòng)相的洗脫效果,選定0.4%磷酸溶液與乙腈為流動(dòng)相,故最終采用同一色譜條件進(jìn)行測(cè)定。本試驗(yàn)結(jié)果表明,該方法對(duì)主要有效成分的分離度較高、重復(fù)性好,且時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單,可作為中藥注射劑有效成分的測(cè)定方法。

    采用超聲提取法和ZTC1+1澄清劑沉淀吸附法制備得到的注射液,經(jīng)澄清度檢查、pH測(cè)定、高效液相色譜法等一系列檢查后,所得試驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定,成功制備了防治奶牛乳房炎的中藥注射劑。

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