膽紅素系統(tǒng)檢測(cè)在老年心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值

林青，劉寶宏，吳獻(xiàn)豪，李治民，劉秀鳳

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟器質(zhì)性病變的終末期階段，具有較高發(fā)病率及死亡率[1]。中國(guó)心力衰竭（心衰）治療指南提出，CHF是由于心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥等因素引起的心肌損傷，導(dǎo)致心功能不全的一種臨床綜合征[2]。近年來(lái)，盡管心衰的治療有所進(jìn)展，但CHF治療難度較大，是各種心血管疾病患者的致死原因和結(jié)局[3]。因此，研究心衰的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，臨床上早期干預(yù)、治療，對(duì)減少心衰患者的住院率及死亡率具有重要意義。研究表明，CHF患者由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，心排血量降低、機(jī)體血流灌注不足、中心靜脈壓升高，可累及多臟器功能不良[4]。而心衰引起的肝臟功能不良，使血清膽紅素表達(dá)水平升高，被認(rèn)為與心衰患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。本研究就膽紅素系統(tǒng)檢測(cè)在老年心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值進(jìn)行探討，旨在為心衰患者的臨床診治及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1 基本資料選擇2013年11月～2015年11月于上海市同仁醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的CHF患者50例（心衰組），其中男性27例，女性23例，年齡61～78歲，平均（68.73±7.16）歲，缺血性心肌病28例，擴(kuò)張型心肌病22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014版中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；經(jīng)藥物治療后NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%；（3）確診為慢性心力衰竭≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組后30 d內(nèi)死亡者；存在不穩(wěn)定顱腦病變者，藥物引起肝損傷者；合并惡性腫瘤者；存在精神疾病或認(rèn)知功能障礙者。同期選擇在我院體檢的健康人群40例設(shè)為對(duì)照組，其中男性21例，女性19例，年齡60～77歲，平均（67.88±7.41）歲。本研究經(jīng)所有受試者簽署知情同意書，并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組受試者的基本資料無(wú)顯著差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法所有受試者入組后詢問(wèn)病史、行體格檢查、影像學(xué)檢查、心臟超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床基線數(shù)據(jù)收集。心衰組患者參照2014版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[2]進(jìn)行治療，患者出院為本研究起點(diǎn)，通過(guò)電話、門診、定時(shí)體檢和再住院患者院內(nèi)隨訪，以患者全因死亡為終點(diǎn)事件，存活患者已出院2年為隨訪終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，對(duì)于預(yù)后有關(guān)的臨床資料進(jìn)行單因素分析，采用ROC曲線獲得連續(xù)資料的切點(diǎn)之后進(jìn)行分組，應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析繪制兩亞組患者的生存曲線，Spearman相關(guān)性分析膽紅素水平與臨床各指標(biāo)之間的關(guān)系，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析影響預(yù)后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者的心功能各指標(biāo)和血清膽紅素水平對(duì)比心衰組患者的NT-proBNP、總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素水平高于對(duì)照組，LVEDD高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 不同膽紅素水平對(duì)心衰患者生存期的影響采用ROC曲線計(jì)算與死亡率相關(guān)的總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素切點(diǎn)值分別為23.50 μmol/L、17.69 μmol/L及4.60 μmol/L，各切點(diǎn)值分組患者的一般資料見表2。

依據(jù)總膽紅素（23.50 μmol/L）、間接膽紅素（17.69 μmol/L）及直接膽紅素（4.60 μmol/L）切點(diǎn)值將50例患者分為膽紅素水平正常組和膽紅素水平升高組，而后對(duì)總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析，結(jié)果顯示，兩組患者的生存曲線無(wú)交叉，且分離明顯，且兩組患者的總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.469，P=0.000；χ2=11.568，P=0.000；χ2=17.891，P=0.000）（圖1）。

表1 兩組受試者心功能各指標(biāo)和血清膽紅素水平對(duì)比（±s）

表1 兩組受試者心功能各指標(biāo)和血清膽紅素水平對(duì)比（±s）

注：NT-proBNP：B型腦利鈉肽前體；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

組別 NT-proBNP（ng/L） LVEDD（mm） LVEF（%） 總膽紅素（μmol/L） 間接膽紅素（μmol/L） 直接膽紅素（μmol/L）心衰組（n=50） 3659.12±1156.45 58.61±6.31 42.51±6.43 24.57±8.64 21.48±5.67 11.42±4.14對(duì)照組（n=40） 181.32±23.77 41.32±5.34 62.34±4.25 7.53±3.28 4.43±2.79 4.31±2.64 t值 18.995 13.815 16.782 11.801 17.394 9.430 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 ROC曲線計(jì)算血清總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素切點(diǎn)值后患者一般資料

2.3 膽紅素水平與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素水平均與NT-proBNP、尿酸（UA）呈正相關(guān)（P＜0.05）；與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）?？偰懠t素水平與性別、LVEDD、NT-proBNP、UA、尿素氮（BUN）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）呈正相關(guān)，與LVEF、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）；間接膽紅素與LVEDD、NT-proBNP及UA呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）；直接膽紅素與性別、NT-proBNP、hs-CRP、UA、BUN、ALT及AST呈正相關(guān)，與LVEF、HDL及LDL呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）（表3）。

圖1 膽紅素水平正常組與升高組的總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素終點(diǎn)生存曲線

表3 膽紅素水平與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 膽紅素及相關(guān)因素對(duì)心衰患者全因死亡影響的Cox回歸分析在考慮到年齡、性別、腎功能、肝功能及血脂等因素后，選擇不同機(jī)理代表性指標(biāo)進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析，總膽紅素對(duì)心衰患者全因死亡仍有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05）。

3 討論

CHF是各種心臟病的終末階段，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是心血管疾病導(dǎo)致的系統(tǒng)性臨床綜合征，其發(fā)展進(jìn)程中常累及多臟器功能[5]。王巖等[6]研究表明，CHF患者常伴隨肝損傷，其發(fā)生率約71.90%。另有研究證實(shí)，膽紅素在內(nèi)的肝功能異常，可預(yù)測(cè)心血管疾病患者的死亡率[7]。

CHF導(dǎo)致肝損傷引起膽紅素升高的機(jī)制主要有兩方面：一是患者中心靜脈壓升高，導(dǎo)致充血性肝腫大，引起直接和間接膽紅素升高，多見于慢性心力衰竭；二是患者心功能下降、排血量不足，導(dǎo)致肝臟血流灌注不足，干細(xì)胞損傷、壞死，引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高，多見于急性心衰或慢性心衰的急性失代償期[8]。本研究顯示，心衰組患者NT-proBNP、總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素水平高于對(duì)照組，LVEDD高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，表明膽紅素表達(dá)水平可反映CHF患者的病情嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，心衰患者總膽紅素＞23.50 μmol/L時(shí)，患者兩年病死率明顯升高，其可預(yù)測(cè)心衰患者的全因死亡。此外直接、間接膽紅素也與心衰患者的預(yù)后呈明顯相關(guān)。另有研究表明，總膽紅素并不是心衰患者獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因素[9,10]，提示可能與其他因素的共同作用有關(guān)。

我們發(fā)現(xiàn)，ALT和AST與直接膽紅素呈明顯正相關(guān)，而與間接膽紅素?zé)o相關(guān)性，主要由于肝淤血多為總膽紅素升高，但以直接膽紅素升高為主是一致的。此外研究顯示膽紅素與血脂關(guān)系也密切相關(guān)，與HDL、LDL呈負(fù)相關(guān)，分析其原因，CHF本身為消耗性疾病，以低體質(zhì)量指數(shù)及惡性心臟器質(zhì)性病變?yōu)榻K末期表現(xiàn)，還與CHF患者胃腸道淤血嚴(yán)重、食欲低下、營(yíng)養(yǎng)狀況低下引起的血脂譜減低及肝功能下降導(dǎo)致的膽固醇水平降低有關(guān)[11,12]。腎功能衰竭也是心衰高死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子之一，隨著CHF患者心功能降低，NT-proBNP及腎功能各指標(biāo)均呈上升趨勢(shì)[13]。我們發(fā)現(xiàn)總膽紅素、直接膽紅素與UA及BUN均呈明顯正相關(guān)，提示其水平越高CHF患者的預(yù)后越差。其機(jī)制可能與心衰引起的機(jī)體臟器低灌注導(dǎo)致的腎臟、肝臟慢性缺血、缺氧有關(guān)[14,15]。本研究的局限性在于，樣本例數(shù)偏少，僅為單中心研究，這也為后續(xù)大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究指明了方向。

綜上所述，膽紅素與患者全因死亡獨(dú)立相關(guān)，膽紅素系統(tǒng)水平的升高是心衰患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。