藥師指導(dǎo)下服用阿司匹林對心腦血管疾病患者療效與安全性的影響

帖青松 胡 霞

心腦血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅公眾生命健康，并給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。阿司匹林 是療效確切的抑制血小板聚集的藥物[1]，臨床上常將其作為心腦血管疾病的預(yù)防藥物，療效較為肯定。目前，阿司匹林的使用劑量常以疾病類型作為參考依據(jù)，忽略了患者的異質(zhì)性，對患者的治療缺乏個體化。不同體質(zhì)量患者應(yīng)用相同劑量阿司匹林的心血管事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險不一致[2]，但目前具體的劑量調(diào)整方案研究尚少。因此，為分析在藥師指導(dǎo)下服用阿司匹林對心腦血管疾病患者的療效和安全性，在與臨床醫(yī)師充分探討病情，調(diào)整治療方案達(dá)成一致的前提下，對136例心腦血管疾病患者進(jìn)行了一次隨機(jī)對照試驗(yàn)，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)對照的前瞻性研究。選擇2015年6月至2016年7月江蘇省建湖縣人民醫(yī)院收治的136例心腦血管疾病患者，隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組69例、對照組67例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為心絞痛、心肌梗死治療后、短暫性腦缺血或腦梗死者；②后續(xù)治療方案中需使用阿司匹林抗血栓者；③符合阿司匹林的使用適應(yīng)證者；④與臨床醫(yī)師充分探討病情和治療方案后，被認(rèn)為可調(diào)整劑量者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并造血功能障礙或出血性血液系統(tǒng)疾病者；②合并胃十二指腸潰瘍出血等消化系統(tǒng)疾病者；③阿司匹林過敏者；④近2周內(nèi)使用過氯吡格雷、華法林、肝素等其他抗血小板或抗血凝藥物者；⑤嚴(yán)重肝腎疾病者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛的診斷依照2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[3]和《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；心肌梗死的診斷依據(jù)2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；短暫性腦缺血的診斷依據(jù)2014年《缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者合并心房顫動的篩查及抗栓治療中國專家共識》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；腦梗死的診斷依據(jù)2014年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本試驗(yàn)由醫(yī)院倫理委員會審批，告知患者及家屬相關(guān)事項(xiàng)并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者給予相應(yīng)心腦血管疾病的常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予阿司匹林腸溶片(每片25 mg，國藥準(zhǔn)字H37023155，煙臺只楚藥業(yè)有限公司)100 mg，每天1次，于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下口服；試驗(yàn)組患者給予阿司匹林腸溶片，在藥師指導(dǎo)下調(diào)整阿司匹林劑量，體質(zhì)量<50 kg者給予50 mg/d，50～59 kg者給予75 mg/d，60～69 kg者給予100 mg/d，70～79kg者給予125 mg/d，≥80 kg者給予150 mg/d，每天1次，均于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下口服。

表1 兩組患者基線資料對比

1.3 治療監(jiān)測和隨訪 囑患者每月進(jìn)行門診復(fù)診，檢查血小板聚集率和活化指標(biāo)，記錄患者不良反應(yīng)，每周進(jìn)行1次電話隨訪。隨訪時間為24個月。

1.4 觀察指標(biāo)和療效評價 比較兩組患者治療前和治療2年后的血小板聚集率試驗(yàn)(platelet aggregation test，PAgT)結(jié)果、血小板簇分化抗原63(clusters of differentiation 63，CD63)及簇分化抗原62P(clusters of differentiation 62P，CD62P)、心血管事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況以及預(yù)后差異。

PAgT分為經(jīng)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的PAgT，采用全自動血小板聚集儀LBY-NJ4A(北京普利生儀器有限公司，北京)分別以AA和ADP為誘導(dǎo)劑進(jìn)行血小板聚集功能檢測，取患者早晨空腹肘靜脈血置入抗凝真空管中待檢測。CD63及CD62P采用流式細(xì)胞儀[賽默飛世爾科技(中國)有限公司，Attune NxT型]檢測。

比較心血管事件發(fā)生率時，統(tǒng)計(jì)的心血管事件包括心腦血管引起的猝死、急性心肌梗死、急性腦出血、急性腦卒中等。心血管事件發(fā)生率=發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

死亡為患者的終點(diǎn)事件，統(tǒng)計(jì)兩組患者死亡例數(shù)的死亡時間和死亡率。死亡率=死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PAgT和活化指標(biāo)對比 治療前兩組患者PAgT、CD63和CD62P差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者PAgT、CD63和CD62P均下降(P<0.05)，試驗(yàn)組的上述指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)，且試驗(yàn)組的各指標(biāo)治療前后變化值大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率和活化指標(biāo)對比

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 心血管事件發(fā)生情況對比 對照組和試驗(yàn)組在治療24個月內(nèi)的心血管事件發(fā)生率分別為22.39%(15/67)、8.70%(6/69)，試驗(yàn)組低于對照組(HR=0.367，95%CI：0.155～0.864，P=0.030)，見圖1。

圖1 兩組患者的心血管事件發(fā)生情況對比

2.3 生存預(yù)后對比 對照組和試驗(yàn)組在24個月內(nèi)的死亡率分別為11.94%(8/67)、2.90%(2/69)，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險低于對照組(HR=0.238，95%CI：0.069～0.822，P=0.048)，見圖2。

圖2 兩組患者生存預(yù)后對比

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率對比 對照組和試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.96%、10.14%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.056，P=0.814)。詳見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例(%)]

3 討論

目前，我國有2.9億心腦血管疾病患者，心腦血管疾病約占我國全因死亡構(gòu)成的40%左右，嚴(yán)重威脅群眾生命健康[7]。同時，由于飲食和生活習(xí)慣的改變，過多食用高膽固醇和高脂食物，日常運(yùn)動量減少，以及過量飲酒和吸煙等，心腦血管疾病的患病率呈上升趨勢[8]。

阿司匹林是臨床上常用的心腦血管疾病預(yù)防及治療藥物，常規(guī)使用劑量為75～100 mg/d，具有較好的預(yù)防和治療效果。但阿司匹林預(yù)防心血管事件的最佳劑量與體質(zhì)量有密切聯(lián)系，單一劑量的阿司匹林對不同體質(zhì)量患者療效不一致，在一定范圍內(nèi)，隨著體質(zhì)量的增加高劑量阿司匹林的臨床效果同時增加[7]。

阿司匹林通過與環(huán)氧化酶1(Cyclooxygenase-1,COX-1)活性部位發(fā)生乙?；翪OX失活，阻斷AA轉(zhuǎn)換為血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，從而抑制血小板的聚集和活化[9]。本研究分析在藥師指導(dǎo)下調(diào)整阿司匹林劑量對心血管疾病的臨床效果，結(jié)果顯示，治療后兩組患者PAgT、CD63和CD62P均下降，其中，試驗(yàn)組的上述指標(biāo)顯著低于對照組。提示對于不同體質(zhì)量患者給予具有針對性的阿司匹林劑量能更有效的降低血小板聚集率和活化指標(biāo)[10]。有研究[12]表明，阿司匹林對冠心病等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的血管進(jìn)一步狹窄有抑制作用。

心腦血管疾病患者的治療目的除了緩解癥狀外，還要預(yù)防心血管事件，降低其發(fā)生率。本研究中，試驗(yàn)組患者的心血管事件發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險均小于對照組，表明單一劑量阿司匹林的臨床療效低于根據(jù)個體體質(zhì)量調(diào)整劑量的療效。動脈粥樣硬化形成和斑塊不穩(wěn)定的病理生理基礎(chǔ)是內(nèi)皮損傷，阿司匹林對心腦血管事件的預(yù)防機(jī)制涉及動脈粥樣硬化進(jìn)程的多個環(huán)節(jié)[11]。有研究[13]表明，在體質(zhì)量低于50 kg的患者中使用75～100 mg的阿司匹林存在劑量過高的危險，增加了心血管事件的發(fā)生率，而體質(zhì)量高于70 kg的個體應(yīng)用75～100 mg阿司匹林的臨床療效低[14-15]，本研究結(jié)果與其報道存在一致性。

應(yīng)用阿司匹林降低心血管事件發(fā)生率的最終目的為降低患者的死亡率和死亡風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，對照組和試驗(yàn)組在24個月內(nèi)的死亡率分別為11.94%和2.90%，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險明顯低于對照組(HR=0.238，P=0.048)，提示調(diào)整阿司匹林劑量能有效降低患者的死亡率和死亡風(fēng)險。在接受常規(guī)劑量阿司匹林的患者中，低體質(zhì)量者的死亡風(fēng)險高于中等體質(zhì)量患者[16-17]，這可能與阿司匹林對COX-2的抑制有關(guān)[18]。除此之外，體質(zhì)量較高者應(yīng)用常規(guī)劑量的阿司匹林則因血藥濃度不足，抗血小板聚集作用不足，增加了患者的死亡率和死亡風(fēng)險[19-20]。此外，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明調(diào)整阿司匹林劑量時增加高體質(zhì)量者的劑量不會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，較為安全。

本研究中，對照組出現(xiàn)8例死亡，3例死因?yàn)樾募」Ｋ溃?例死因?yàn)槟X卒中，1例死因?yàn)榻Y(jié)腸癌，其中6例患者體質(zhì)量大于70 kg，可能與阿司匹林使用劑量不足有關(guān)；試驗(yàn)組出現(xiàn)2例死亡，1例死因?yàn)樾募」Ｋ溃?例死因?yàn)榉伟?，提示試?yàn)組的調(diào)整方案仍存在不足，其安全性還可提高?？赡芘c本研究僅以體質(zhì)量為調(diào)整劑量的變量，忽略了患者疾病的種類和輕重程度等原因有關(guān)，具有一定的局限性，今后可進(jìn)行調(diào)整方案更詳細(xì)的研究。

綜上所述，在藥師指導(dǎo)下服用阿司匹林對心腦血管疾病患者的療效較好，能顯著降低心血管事件的發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險以及患者的死亡率和死亡風(fēng)險，且安全性較好。