甲基化劑N,N,N-三甲基苯基氯化銨的合成

趙松福，段浩然，吳莎，苗慶柱

（國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司，北京 101301）

烷基化反應(yīng)指的是將有機(jī)物分子碳、氮、氧等原子上引入烷基，合成有機(jī)化學(xué)品的反應(yīng)。被烷基化物主要有烷烴及其衍生物、芳香烴及其衍生物。其反應(yīng)主要分為C-烷基化、N-烷基化、O-烷基化三類。甲基化反應(yīng)是有機(jī)化合物分子中的氫被甲基（-CH3）取代的反應(yīng)，是烷基化的一個(gè)反應(yīng)類型。

烷基化反應(yīng)被國家安監(jiān)總局列為首批重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝，其具有危險(xiǎn)特點(diǎn)：（1）反應(yīng)介質(zhì)具有燃爆危險(xiǎn)性；（2）烷基化催化劑具有自燃危險(xiǎn)性，遇水劇烈反應(yīng)，放出大量熱量，易引起火災(zāi)甚至爆炸；（3）烷基化反應(yīng)都是在加熱條件下進(jìn)行，原料、催化劑、烷基化劑等加料次序顛倒、加料速度過快或者攪拌中斷停止等異?，F(xiàn)象容易引起局部劇烈反應(yīng)，造成跑料，引發(fā)火災(zāi)或爆炸事故。因此，選擇合適的甲基化劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)十分必要。

1 制備路線

三甲基苯基氯化銨（Phenyltrimethylammonium Chloride）是一種相轉(zhuǎn)移甲基化劑，為白色晶狀固體，具有反應(yīng)溫和、安全性高、使用方便、成本低廉等特點(diǎn)，在合成工業(yè)中具有較大優(yōu)勢(shì)。其分子式為C9H14ClN，化學(xué)式如圖1所示。

圖1 苯基三甲基氯化銨化學(xué)式

當(dāng)前文獻(xiàn)檢索中，三甲基苯基胺鹽的合成文獻(xiàn)較多，而氯化銨文獻(xiàn)較少，主要的三甲基苯基胺歸納如下。

（1）N,N-二甲基苯胺與鹵代甲烷（X-CH3）反應(yīng)，生成三甲基苯基胺的鹵鹽（X-）；在專利US20110293519和專利CN105732395專利中分別使用碘甲烷[1-3]及溴甲烷[4]進(jìn)行制備，以US20110293519碘甲烷為例，合成路線如圖2所示。

圖2 三甲基苯基胺碘鹽的制備

（2）N,N-二甲基苯胺與硫酸二甲酯反應(yīng)，生成三甲基苯基胺的硫酸甲酯鹽，合成路線如圖3所示。

圖3 三甲基苯基胺硫酸甲酯鹽的制備

根據(jù)以上文獻(xiàn)，可以獲得各種三甲基苯基胺鹽類，并且還可以使用苯胺作為起始原料進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物的合成[5]，均可以獲得目標(biāo)產(chǎn)物[6]。但均無法獲得三甲基苯基氯化銨[7]。想要獲得三甲基苯基氯化銨，用N,N-二甲基苯胺與氯甲烷直接反應(yīng)獲得或使用以上產(chǎn)生的鹽繼續(xù)制備獲得[8]；氯甲烷由于成本高，不易獲得，并且存在使用風(fēng)險(xiǎn)，未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

本文對(duì)三甲基苯基氯化銨的合成進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，按以下路線進(jìn)行操作制得三甲基苯基氯化銨：用N,N-二甲基苯胺與硫酸二甲酯反應(yīng)[9]，制備得到三甲基苯基胺的鹽。將三甲基苯基胺的鹽溶解于甲醇中，通過陰離子交換樹脂，獲得三甲基苯基氯化銨1的溶液[10]。將溶液濃縮，過濾干燥獲得三甲基苯基氯化銨的純品。反應(yīng)條件易于操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)總收率85.39%。三甲基苯基氯化銨的合成路線見圖4。

圖4 三甲基苯基氯化銨的制備路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 三甲基苯基胺鹽（2）的制備

將24.8g（0.20mol）N,N-二甲基苯胺用100mL二氯甲烷攪拌溶解，加熱至40 ℃，使用滴液漏斗滴加25 g（0.20mol）硫酸二甲酯，約20min加完。繼續(xù)攪拌3 h，反應(yīng)液自然升溫至50 ℃，產(chǎn)生大量結(jié)晶。繼續(xù)加熱反應(yīng)液至回流2 h。2 h后自然降溫至室溫，然后冰浴0℃左右攪拌2 h，大量晶狀固體。過濾晶狀固體并干燥，得45.5 g（0.18mol）白色或類白色固體（2），收率92%。

2.2 三甲基苯基氯化銨1的制備

準(zhǔn)備500g 717型強(qiáng)堿性離子交換樹脂裝入柱內(nèi)，提前用2.5L 1mol/L鹽酸溶液沖洗樹脂，再用5L水將樹脂沖洗干凈，繼續(xù)用2.5L甲醇將樹脂柱內(nèi)水置換出，樹脂柱備用。將45.5 g（0.18mol）固體（2）加入200 mL甲醇中，將甲醇加熱至50℃，攪拌30 min，觀察甲醇中固體全部溶清。將（2）的甲醇溶液流過樹脂柱，收集流過液體，濃縮至100g左右，攪拌降溫至室溫析晶2 h，過濾并干燥。得到30 g白色固體三甲基苯基氯化銨1，收率92.8%。兩步總收率85.39%。

三甲基苯基氯化銨有非常強(qiáng)的吸濕性，容易吸濕成水狀，需要烘干后密封保存。制備出的三甲基苯基氯化銨進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，圖5為核磁檢定圖譜，圖6為紅外圖譜，確認(rèn)其為目標(biāo)產(chǎn)物三甲基苯基氯化銨。

圖 5：1H-NMR （D2O，400MHz）：δ7.83（d,J=8 Hz, 2H），7.63～7.58 (m, 3H), 3.63 (s, 9H)

3 結(jié)論

圖5 三甲基苯基氯化銨1H-NMR

圖6 三甲基苯基氯化銨紅外圖譜（KBr）

作為溫和的適合工業(yè)化的甲基化反應(yīng)試劑，N,N,N-三甲基苯基氯化銨可以通過以上步驟進(jìn)行合成，并且得到合格產(chǎn)品；通過結(jié)構(gòu)鑒定，所產(chǎn)生產(chǎn)品為N,N,N-三甲基苯基氯化銨，產(chǎn)品生產(chǎn)過程安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。