利奈唑胺的臨床應(yīng)用評價

尹紅 朱磊 韓佳（通訊作者）

（1徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 徐州 221000）

（2徐州市兒童醫(yī)院 江蘇 徐州 221002）

利奈唑胺（Linezolid）是本世紀(jì)初首先在美國上市的人工合成唑烷酮類抗菌藥，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮抗菌作用。研究表明其對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus epidermidis,MRSE）在內(nèi)的G+耐藥菌均有良好的抗菌活性[1]。利奈唑胺獨(dú)特的作用機(jī)制及強(qiáng)大的抗菌活性，在臨床危重患者救治中倍受青睞，臨床應(yīng)用日趨廣泛。然而，作為抗感染治療的最后防線及保護(hù)品種，其臨床應(yīng)用仍存在一定的不合理現(xiàn)象，對利奈唑胺耐藥的表皮葡萄球菌爆發(fā)[2]已為我們敲響了警鐘，迫切需要建立實(shí)用的用藥標(biāo)準(zhǔn)及用藥監(jiān)控評價體系，以規(guī)范其臨床應(yīng)用。本文通過對徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年—2016年住院患者中使用利奈唑胺的53例病例進(jìn)行分析與評價，明確臨床使用利奈唑胺過程中存在的問題，以進(jìn)一步規(guī)范利奈唑胺的臨床使用。

1.資料與方法

1.1 病例資料

病歷資料來自醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)2015年1月1日—2016年12月31日間使用利奈唑胺的53例住院患者的病歷，實(shí)際調(diào)查病例53份。53例病例資料中，男性29例，女性24例。年齡最大90歲，最小4歲。調(diào)查病例的的科室分布，見表1。

1.2 評價方法

參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3]中關(guān)于的利奈唑胺評價方法，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》、《熱病——桑福德抗微生物治療指南（新譯第44版）》及利奈唑胺藥品說明書，結(jié)合醫(yī)院的實(shí)際情況，從使用理由、使用過程、不良反應(yīng)及治療效果四個方面進(jìn)行分析和評價，采用Microsoft Office Excel 2013版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 使用理由 使用理由包括利奈唑胺適應(yīng)癥和開具醫(yī)囑是否符合特殊使用級抗菌藥物管理流程兩個方面。適應(yīng)癥上利奈唑胺主要用于治療MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎（包括并發(fā)的菌血癥）、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染、非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬古霉素腸球菌感染。若患者存在不可耐受糖肽類抗菌藥物，腎功能不全者，高齡（大于65歲），無靜脈通路必須口服，病原菌的萬古霉素MIC＞1mg·L，或萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌所致感染亦可作為萬古霉素治療MRSA感染的替代用藥。符合以上標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為合理，否則視為不合理。在抗菌藥物分級管理中利奈唑胺屬于“特殊使用”類別管理藥品，臨床須經(jīng)抗感染或相關(guān)專家會診同意，并由高級職稱醫(yī)師開具后方可使用[4]。

表1 調(diào)查病例的科室分布

1.3.2 使用過程 使用過程的評價項(xiàng)目主要包括：（1）使用前72h內(nèi)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)；（2）使用過程中每周進(jìn)行血小板和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢查；（3）每日至少記錄1次生命指數(shù)（體溫、血壓、脈搏）；（4）以藥品說明書為依據(jù)，按合適的給藥劑量、給藥頻率、療程及給藥方式，見表2；（5）合適的藥物配伍；（6）更換藥品和聯(lián)合用藥需要有實(shí)驗(yàn)室依據(jù)或臨床指征。

表2 利奈唑胺推薦劑量及療程

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄病程中所出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction,ADR），主要包括利奈唑胺使用過程中所出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、乳酸性中毒及其他ADR（包括神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、皮疹、頭暈等）以及對出現(xiàn)的ADR是否采取合適的處理。

1.3.4 使用效果 使用效果的判別主要包括：用藥后72h內(nèi)退熱（至少比最高體溫降低1℃）；用藥后白細(xì)胞數(shù)降至正常；用藥期間和停藥后細(xì)菌培養(yǎng)陰性；患者醫(yī)療記錄顯示臨床癥狀明顯改善，若出現(xiàn)以上情況均屬顯效。

2.結(jié)果

根據(jù)評價方法及標(biāo)準(zhǔn)，分析利奈唑胺的使用理由、使用過程、不良反應(yīng)及使用效果。其分析結(jié)果，見表3。

表3 利奈唑胺臨床評價結(jié)果

3.討論

3.1 使用理由

對利奈唑胺的臨床使用理由的評價內(nèi)容主要從適應(yīng)癥以及是否符合管理要求兩方面進(jìn)行。從臨床以及管理兩個方面進(jìn)行評價，能夠更加全面反映利奈唑胺在臨床使用的實(shí)際情況。53例使用利奈唑胺的病例中，符合利奈唑胺適應(yīng)癥的為44例，另外11例則不符合此次評價標(biāo)準(zhǔn)。不符合評價標(biāo)準(zhǔn)的多數(shù)是超說明書用藥，其中，1例患者出現(xiàn)結(jié)核性腹膜炎，但因其當(dāng)時正應(yīng)用激素及丙種球蛋白治療特發(fā)性血小板減少性紫癜，無法使用異煙肼，遂應(yīng)用利奈唑胺兼顧抗結(jié)核治療。有報(bào)道[5-6]指出，利奈唑胺不僅對G+菌效果明顯，而且具有良好的抗結(jié)核作用，但說明書尚未更新，屬于超說明書用藥。因此對于利奈唑胺超適應(yīng)癥使用方面，應(yīng)加強(qiáng)管理，對于超說明書用藥但國內(nèi)外有大型臨床試驗(yàn)以及相關(guān)指南推薦的適應(yīng)癥，如需使用應(yīng)及時走超說明書用藥申請流程。對于一些明顯無適應(yīng)癥用藥或者僅僅預(yù)防用藥臨床藥師可以在臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)、醫(yī)囑審核過程中及時提醒臨床醫(yī)生積極發(fā)揮作用，促進(jìn)利奈唑胺的合理使用。在評價的53份病例中，醫(yī)囑開具利奈唑胺均有主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師會診簽字，說明醫(yī)院對于利奈唑胺的處方權(quán)管理上具有一定成效。

3.2 使用過程

使用利奈唑胺過程的評價內(nèi)容涵蓋病原學(xué)送檢率、用法用量、療程、聯(lián)合用藥以及是否記錄與檢測療效相關(guān)指標(biāo)。評價的病例中利奈唑胺使用前72h內(nèi)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)的比率為92.45%，細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率為51.02%。藥敏試驗(yàn)的陽性率較低，考慮可能為患者多為感染的重癥患者，前期已有多聯(lián)的抗菌藥物使用史。細(xì)菌培養(yǎng)尤其是對于感染患者在使用抗菌藥物前72h內(nèi)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)能夠及時明確病原菌，指導(dǎo)臨床用藥，減少耐藥菌的產(chǎn)生以及不必要的資源浪費(fèi)，因此臨床仍需進(jìn)一步加強(qiáng)對其重視程度。利奈唑胺能夠抑制人體細(xì)胞合成線粒體蛋白質(zhì)，應(yīng)用較長療程，可能會造成骨髓、腎、腦等功能的減退。因此，使用利奈唑胺應(yīng)每周檢查血小板及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，特別是用藥時間過長（超過兩周），或用藥前已出現(xiàn)骨髓抑制，或合并使用可導(dǎo)致骨髓抑制的其他藥物者[7]，因此利奈唑胺使用過程中檢測血小板以及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)尤為重要，53例病例中，未監(jiān)測血小板和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的僅有1例。所評價的53例住院患者在住院期間均監(jiān)測了生命指征，體溫記錄率達(dá)100%，有助于對患者病情的評估，為臨床調(diào)整治療方案提供參考。

本文對利奈唑胺的給藥劑量、給藥頻率、及合適的療程評價標(biāo)準(zhǔn)主要以藥品說明書為依據(jù)，藥品說明書及《熱病——桑福德抗微生物治療指南（新譯第44版）》中明確指出：因?yàn)槔芜虬返乃幋鷦恿W(xué)性質(zhì)在老年患者、輕中度肝功能不全患者及腎功能不全患者中無顯著改變，故在該類人群中使用無需調(diào)整劑量。94.34%的患者給藥劑量和給藥頻率恰當(dāng)，1例患者給藥頻率不適宜，用藥間隔未遵循其藥動學(xué)特點(diǎn)，2例患者醫(yī)囑信息記錄不詳（記為無法評價）。足療程治療對于抗感染治療效果以及防止病情反復(fù)具有重要意義，而此次分析發(fā)現(xiàn)符合利奈唑胺藥品說明書所規(guī)定的療程的病例僅占33.96%，多數(shù)患者出現(xiàn)用藥療程過短的現(xiàn)象。分析原因主要是調(diào)查的53例患者多數(shù)為重癥患者，有相當(dāng)一部分的患者在使用利奈唑胺后因治療效果不佳主動出院或者在治療過程中死亡；另外根據(jù)患者臨床情況予以更換抗菌藥物以及因出現(xiàn)不良反應(yīng)等也是療程縮短的原因。

3.3 不良反應(yīng)

利奈唑胺的ADR以血液系統(tǒng)方面、胃腸道反應(yīng)、頭痛等多見。國外曾有報(bào)道[8]279例使用利奈唑胺的患者中，出現(xiàn)血小板減少癥的占11%，貧血占18%。近年來的報(bào)道均顯示我國血小板減少癥的發(fā)生率高于國外[9,10]。在評價的病例中，6例患者出現(xiàn)血小板減少，嚴(yán)重低于正常值的現(xiàn)象，采取輸注血小板處理，停藥后未再次使用利奈唑胺，且長期臥床，肺部感染嚴(yán)重，不能排除并用藥及消耗所致的影響，關(guān)聯(lián)性評價為可能。4例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中3例暫停用藥；1例出現(xiàn)頭暈的患者，可能是由于其貧血導(dǎo)致；1例患者使用利奈唑胺后出現(xiàn)皮疹，皮膚科會診結(jié)果顯示，藥疹可能性大，但其聯(lián)用藥比阿培南亦有引發(fā)皮疹的不良反應(yīng)，不能排除其影響，故停用比阿培南和利奈唑胺，改為其他抗菌藥物，并予復(fù)方氫化可的松霜進(jìn)行治療，皮疹逐漸消退。臨床應(yīng)用利奈唑胺的多數(shù)患者病情較為復(fù)雜，同時聯(lián)用多種藥物進(jìn)行治療，使得發(fā)生不良反應(yīng)的幾率顯著提高，而此次評價分析僅僅為回顧性依據(jù)患者病程記錄以及檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行評判，并不能排除不良反應(yīng)被忽略的可能。因此，建議臨床藥師在日常藥學(xué)監(jiān)護(hù)中應(yīng)加強(qiáng)對使用利奈唑胺患者相關(guān)常見不良反應(yīng)的監(jiān)測并及時采取應(yīng)對措施。

3.4 治療效果

表3顯示，應(yīng)用利奈唑胺后72h內(nèi)22例患者體溫下降大于1℃，21例患者在用藥前體溫未超過37.0℃（記為無法評價）。14例患者用藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常范圍，9例患者用藥后未再次進(jìn)行血常規(guī)檢查，13例患者用藥前白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低或正常，無法確定利奈唑胺是否有效（共22例記為無法評價）。25例在用藥前細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性的患者中，有22例在用藥過程中以及停藥后再次進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，其中有4例仍為陽性。39例患者臨床癥狀明顯改善。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及患者的臨床癥狀，能夠更好的幫助臨床醫(yī)師判斷藥物的療效。綜上，53例使用利奈唑胺的病例中，顯效的39例，好轉(zhuǎn)率為73.58%，其中對培養(yǎng)結(jié)果為MRSA治療效果較好，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。

4.小結(jié)

本文從使用理由、使用過程、不良反應(yīng)、以及使用效果四個大的方面，16個小的指標(biāo)對臨床使用利奈唑胺的全過程情況進(jìn)行回顧性評價分析，評價結(jié)果顯示，我院臨床利奈唑胺的使用存在利奈唑胺的超說明書用藥、給藥頻次不合理，用藥療程短，以及由于使用該藥物的患者病情往往都較為復(fù)雜，常同時聯(lián)用多種藥物加之臨床對不良反應(yīng)監(jiān)測的重視度不夠，不良反應(yīng)常被忽視。因此，有必要進(jìn)一步研究并發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)這些問題的深層次原因，結(jié)合醫(yī)院的實(shí)際情況制定切實(shí)可行的管理措施，同時臨床藥師可以發(fā)揮自身專業(yè)特長，加強(qiáng)對使用利奈唑胺的患者尤其在此次評價過程中出現(xiàn)問題較多的臨床科室的患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以及相關(guān)醫(yī)囑審核工作，進(jìn)一步規(guī)范利奈唑胺在臨床的使用。