塞來昔布固體分散體的制備及溶出度研究

龐月,孟磊

(1.葫蘆島市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，遼寧 葫蘆島 125000;2.盤錦職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧 盤錦 124000)

塞來昔布，是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的非甾體抗炎藥(NSAID)。其發(fā)揮作用的主要機(jī)制是抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶(COX)，從而減少導(dǎo)致發(fā)熱、腫脹和痛覺敏化的前列腺素的合成[1-2]。塞來昔布屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的BCSⅡ類藥物，其溶解度較差，影響了塞來昔布的吸收，因此改善其溶解度就成為了亟待解決的科學(xué)問題[3-5]。本研究采用固體分散體技術(shù)，利用溶劑揮干法將塞來昔布高度分散在固體分散材料中形成固體分散體，根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程，塞來昔布被高度分散后，粒徑減小，進(jìn)而達(dá)到改善其溶出度的目的。

1 材料與方法

1.1 材料

塞來昔布(含量99.9%以上，批號(hào)160925，武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司 )；泊洛沙姆188(湖北興銀河化工有限公司)十二烷基硫酸鈉(西安瑞迪生物科技有限公司)；羥丙甲基纖維素(武漢國邦達(dá)醫(yī)藥化工有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司)；試劑均為分析純。

RZQ-8A藥物溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。 T6新世紀(jì)紫外可見光分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)；GPJ-4片劑四用測(cè)定儀(天津市鑫洲科技有限公司)；DP30A單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司)；遠(yuǎn)紅外鼓風(fēng)干燥箱(天津市華北實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 制備固體分散體

塞來昔布與載體按照不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密稱量，首先將200 mg塞來昔布加入到500 mL丙酮中，磁力攪拌器攪拌30 min，溶解后加入不同質(zhì)量的載體，持續(xù)攪拌12 h，60 ℃水浴加熱至除去溶劑，然后將沉淀放置烘箱中繼續(xù)烘干至完全除去溶劑。所得固體粉末即為固體分散體。使用前過篩處理。

1.2.2 制備物理混合物

將塞來昔布按不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密稱取后，放入混合容器內(nèi)，不同方向振搖30 min，混合均勻后即得物理混合物，使用前過篩處理。

1.2.3 溶出度的測(cè)定

取待測(cè)樣品，以900 mL蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，精密稱取一定質(zhì)量的固體分散物，置于裝有溶出介質(zhì)的杯中，分別于10，20，30，45，60 min取樣5 mL，立即經(jīng)0.8 μm的微孔濾膜過濾并補(bǔ)充溶出介質(zhì)適量，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液至容量瓶中，加入無水乙醇定容，混勻，以無水乙醇水體積比為空白,測(cè)定吸收度，計(jì)算累積溶出百分率[6]。

2 結(jié) 果

2.1 不同比例HPMC制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

塞來昔布在水中的溶出度極差，1 h的溶出度約為15%，其與HPMC的物理混合物1 h的溶出度約為25%(見圖1)，說明物理混合物對(duì)于塞來昔布的溶出度有所改善。按照不同比例制備得到的HPMC-塞來昔布的固體分散體溶出度呈現(xiàn)一定的規(guī)律，隨著HPMC比例的增加，1 h的釋放度逐漸增加。1∶4的比例下，HPMC-塞來昔布固體分散體的溶出度達(dá)到90%，而1∶5與1∶4的比例下，兩者溶出度均為93%，說明這兩個(gè)比例對(duì)于塞來昔布溶出度的改善效果比較接近(見圖2)。

2.2 不同比例PVPK30制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

其與PVPK30的物理混合物1 h的溶出度為20%，說明物理混合物對(duì)于塞來昔布的溶出度有所改善，改善程度略低于HPMC(見圖1)。按照不同比例制備得到的PVPK30-塞來昔布的固體分散體溶出度也呈現(xiàn)與HPMC作為載體制備固體分散體時(shí)一樣的規(guī)律，隨著PVPK30比例的增加，1 h的釋放度也逐漸增加。1∶3的比例PVPK30-塞來昔布固體分散體的溶出度達(dá)到85%以上，而1∶3、1∶4、1∶5三個(gè)比例制備得到的固體分散體溶出度均在85%～90%之間，說明PVPK30對(duì)塞來昔布溶出度的改善達(dá)到平臺(tái)期(見圖3)。

2.3 不同比例F68制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

其與F68的物理混合物1 h的溶出度為25%，改善程度與HPMC相近(見圖1)。按照不同比例制備得到的F68-塞來昔布的固體分散體溶出度也呈現(xiàn)與HPMC作為載體制備固體分散體時(shí)一樣的規(guī)律，隨著F68比例的增加，1 h的釋放度也逐漸增加。1∶5的比例PVPK30-塞來昔布固體分散體的溶出度達(dá)到75%以上，可以預(yù)測(cè)隨著比例的繼續(xù)增加，PVPK30-塞來昔布固體分散體的溶出度可能會(huì)繼續(xù)增加。但對(duì)比在相同比例下1 h的溶出度，PVPK30對(duì)塞來昔布溶出度的改善效果要低于HPMC(見圖3)。

3 討 論

固體分散體通過對(duì)藥物的高度分散，改變藥物的顆粒大小，進(jìn)而提高難溶性藥物的溶出度[7-10]。然而不同的固體分散材料對(duì)于難溶性藥物的分散性有所區(qū)別。對(duì)比羥丙甲基纖維素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVPK30)，泊洛沙姆188(F68)3種材料對(duì)于難溶性藥物塞來昔布的溶出度改善情況可以看出，HPMC對(duì)于塞來昔布的溶出度提升最大。說明不同載體材料對(duì)于同一種藥物的溶出度改善能力不同。一方面可能與固體分散體的制備方法有關(guān)，本研究采用的是溶劑揮干法，3種載體對(duì)于方法的適應(yīng)性不同，揮干過程會(huì)影響載體對(duì)藥物的分散性。另外一方面可能與溶劑有關(guān)，研究以丙酮作為溶劑，而這三種物質(zhì)對(duì)于丙酮的溶解度不同，因此在制備過程中，對(duì)于藥物的分散能力有所影響。3種載體材料均對(duì)難溶性藥物塞來昔布溶出度有了不同程度的改善。其中HPMC作為固體分散載體，塞來昔布：HPMC=1∶5時(shí)，溶出速率改善最大，在10 min內(nèi)溶出度達(dá)到90%以上，是原料藥溶出速率的6倍。因此HPMC是3種載體材料中最適宜固體分散載體。

圖1 不同種類固體分散材料制備物理混合物的溶出度圖2 不同比例HPMC制備固體分散體的溶出度

圖3 不同比例PVPK30制備固體分散體的溶出度圖4 不同比例F68制備固體分散體的溶出度