中藥甘松化學成分與藥理作用的研究進展

南笑珂，張魯，羅琳，于冰莉，張莉，于繼平，侯俊玲，3*，王文全，2，3*

（1.北京中醫(yī)藥大學 中藥學院，北京 102488；2.中國醫(yī)學科學院 ＆ 北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所，北京 100193；3.中藥材規(guī)范化生產(chǎn)教育部工程研究中心，北京 100102）

甘松為敗醬科植物甘松Nardostachys jatamansi DC.的干燥根及根莖，味辛、甘，性溫，具有理氣止痛，開郁醒脾，外用祛濕消腫的功效[1]，在藏、漢醫(yī)藥學中均有記載。甘松主要分布在四川、西藏、甘肅、云南等地，以青藏高原地帶所產(chǎn)品質(zhì)最佳[2]。近年來國內(nèi)外學者對甘松的相關(guān)研究逐步深入，研究水平也有所提高，因此本研究對甘松的化學成分和藥理作用進行綜述，為甘松后續(xù)深入研究其化學成分、藥理作用及相關(guān)開發(fā)利用研究提供參考依據(jù)。

1 化學成分

在過去幾十年中對甘松化學成分相關(guān)研究少有報道，近幾年國內(nèi)外學者的研究逐漸增多，目前已從甘松中分離出多種化合物，按化學結(jié)構(gòu)可分為萜類、黃酮類、香豆素和木脂素類、揮發(fā)油，此外還有糖類、無機元素及其他類化學成分。萜類化合物是甘松的主要活性成分且含量較高，已從甘松中分離得到的萜類化合物有倍半萜類、環(huán)烯醚萜類、單萜類、二萜類、三萜類，其中以倍半萜類化合物為主。

1.1 倍半萜類化合物

目前總結(jié)發(fā)現(xiàn)甘松倍半萜類化合物主要類型有三種，分別是馬兜鈴烷型（aristolane-type）、愈創(chuàng)木烷型（guaiane-type）、納多西烷型（nardosinane-type）倍半萜，結(jié)構(gòu)母核見圖1。

圖1 倍半萜類化合物主要類型

目前從甘松中分離得到的馬兜鈴烷型倍半萜類化合物共 29個：馬兜鈴烯（aristolen）（1）[3]、白菖烯醇（calarenol）（2）[3]、廣藿香醇（patchouli alcohol）（3）[4]、白菖烯（calamene）（4）[5]、1（10）-馬兜鈴烯-9β-醇（1（10）-aristolen-9β-ol）（5）[5]、甘松香酮 C（kanshone C）（6）[6]、甘松香酮 H（kanshone H）（7）[6]、（-）-馬兜鈴烯（（-）-aristolen）（8）[6]、（-）-（14β，15β）-馬兜鈴烯（（-）-（14β，15β）-aristolene）（9）[6]、甘松香酮 F（kanshone F）（10）[6]、甘松香酮G（kanshone G）（11）[6]、青木香酮（debilon）（12）[6]、甘松酮（nardostachone）（13）[6]、1（10）-馬兜鈴烯-2-酮 （1（10）-aristolen-2-one）（14）[6]、 nardoaristol（15）[6]、3-羥基甘松香酮 H（3-hydroxylkanshone H）（16）[6]、3-氧 代 甘 松 香 酮 H（3-oxokanshone H）（17）[6]、1-羥 基 馬 兜 鈴 烯 （1-hydroxylaristolene）（18）[6]、9β-青木香酮（9β-debilon）（19）[6]、氫化馬兜鈴烯（aristolenhydride）（20）[6]、丁烷酮 A（dinardokanshone A）（21）[7]、丁烷酮 B（dinardokanshone B）（22）[7]、萘酮 A（nardonaphthalenone A）（23）[8]、1，2，9，10-四氫馬兜鈴烯-2-酮（1，2，9，10-tetradehydroaristolan-2-one）（24）[9]、Δ（1，10）-四氫馬兜鈴烯（Δ（1，10）-tetradehydroaristolan）（25）[9]、1，2，9，10-四氫馬兜鈴烯（1，2，9，10-tetradehydroaristolan）（26）[9]、 甘 松 呋 喃 （nardofuran）（27）[9]、甘松根酮（gansongone）（28）[10]、nardoaristolones B（29）[17]；母核結(jié)構(gòu)見圖 1，化合物結(jié)構(gòu)式見圖2。

愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物共有20個：去氫木香內(nèi)酯（dehydrocostus lactone）（30）[12]，表藍桉醇（epiglobulol）（31）[13]，（-）-桉 油 烯 醇 （（-）-spathulenol）（32）[13]，α-古蕓烯（α-gurjunene）（33）[3]，異甘松過氧化物（isonardoperoxide）（34）[6]，甘松過氧化物（nardoperoxide）（35）[14]，甘松氧化物（nardoxide）（36）[14]，甘松愈創(chuàng) 木 酮 （nardoguaianone）A（37）、B（38）、C（39）、D（40）、E（41）、F（42）、G（43）、H（44）、I（45）、J（46）、K（47），甘松醇（nardol）（48）、甘松酸（jatamansic acid）（49）[9]；母核結(jié)構(gòu)見圖1，化合物結(jié)構(gòu)式見圖3。

納多西烷型倍半萜類化合物共有28個：甘松新酮（nardosinone）（50）[15]，三羥基甘松新酮（nardosinonetriol）（51）[6]，7-氧 基 甘 松 新 酮 （7-oxonardosinone）（52）[6]，環(huán)氧甘松新酮 （epoxynardosinone）（53）[6]，環(huán)氧甘松新酮 H（epoxynardosinanone H）（54）[6]，甘松香酮（kanshone）A（55）[6]、B（56）[10]、D（57）[10]、E（58）[10]，甘松新烷酮（nardosinanone）B（59）[6]、F（60）[15]、G（61）[16]、H（62）[15]、I（63）[15]、J（64）[6]、K（65）[6]、L（66）[6]、M（67）[6]、N（68）[6]，甘松新酮二醇（nardosinonediol）（69）[6]，脫氧甘松醇 A（desoxo-nachinol A）（70）[6]，甘松醇（narchinol）A（71）[6]、B（72）[6]，異甘松新酮（isonardosinone）（73）[6]，（4S，4αR，5R）-4α，5-二甲基-4-（1-聚對苯甲酰胺）-4α，5，6，7-四氫化萘-1（4H）-酮 （（4S，4αR，5R）-4α，5-dimethyl-4-（1-methylethenyl）-4α，5，6，7-tetrahydronaphthalen-1（4 H）-one）（74）[6]，甘松環(huán)氧化物（nardonoxide）（75）[6]，7-氧基甘松過氧化酮（7-oxonardosinoperoxide）（76）[6]，2-氧基甘松香酮 A（2-oxokanshone A）（77）[6]；母核結(jié)構(gòu)見圖1，化合物結(jié)構(gòu)式見圖4。

1.2 其他萜類化合物

其他萜類成分有環(huán)烯醚萜類、單萜類、二萜類、三萜類成分。目前從甘松中分離出的環(huán)烯醚萜類成分有甘松二酯[10]，單萜類成分有 6-hydroxy-7-（hydroxymethyl）-4-methylenehexa-hyddrocyclopenta[c]pyran-1（3H）-one[10]，二萜類成分有10-isoprosyl-2，2，6-trimethy-2，3，4，5-tetrahydronaphtha[1，8-bc]oxocine-5，11-diol[17]。張旭[18]采用柱色譜法首次分離出三萜類成分熊果酸，徐麗珍[15]采用乙醇冷浸法對中藥甘松提取，用柱色譜等分離方法分離出三萜類成分齊墩果酸。水蒸氣蒸餾法提取甘松揮發(fā)油，分離出 β-紫羅蘭酮、異戊酸[5]。

圖2 馬兜鈴烷型倍半萜類化合物

圖3 愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物

圖4 納多西烷型倍半萜類化合物

1.3 黃酮類化合物、香豆素類化合物、酚類化合物

徐麗珍采用乙醇冷浸法對中藥甘松提取，用柱色譜等分離方法得到黃酮類成分柚皮素（naringenin）和刺槐素（hedgehog）[15]；張旭采用柱色譜法分離得到蒙花苷[18]。甘松中的香豆素類化合物有甘松素、山芹醇、當歸素[19]。王忠平[20]采用柱色譜和高效液相制備色譜等分離方法從甘松中首次分離出非黃酮類多酚化合物白藜蘆醇低聚體。劉春力[21]采用大孔樹脂、反相ODS等柱色譜法從甘松根莖中首次分離出8-羥基松脂醇-4-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、8-羥基松脂醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、8-羥基松脂醇-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、環(huán)橄欖脂素-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、阿魏酸、綠原酸甲酯。陳應鵬[22]從甘松中分離出一個新的咖啡酸酯類化合物為（E）-咖啡酸-赤式-紫丁香基甘油醇酯，分離出（＋）-licarin A、柚皮素-4’，7-二甲醚、（＋）-松脂素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、caraphenol A、Z-miyabenol C、原兒茶酸、咖啡酸、沒食子酸、香草酸。

1.4 其他類化合物

甘松中含有丹參酮ⅡA、β-谷甾醇[12]、二十八烷醇[17]。韓泳平[23]首次從甘松中分離出雜多糖，該雜多糖是由阿拉伯糖、果糖、木糖、葡萄糖組成。馬世震[24]采用原子吸收分光光度法、原子熒光光譜法、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法測定甘松中主要無機元素有K、Ga、Na、Mg、S等。

2 藥理作用

《本草綱目》記載甘松為 “理元氣、去氣郁”之藥，有醒脾胃之效，有補、和、緩的作用。藏醫(yī)認為甘松具有清熱、解毒、消炎的功效[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明甘松有抗癲癇、抗驚厥、抗抑郁、抗瘧、抑菌、抗炎、抗心律失常、抗氧化、抗焦慮、改善血糖代謝等作用，同時也體現(xiàn)了甘松傳統(tǒng)功效的藥理學基礎(chǔ)。

2.1 抗癲癇，抗驚厥，抗焦慮

Vidya S.Rao[25]以最大電休克誘發(fā)大鼠癲癇作為實驗模型研究甘松乙醇提取物的抗驚厥活性及神經(jīng)毒性，大鼠伸屈比降低表明癲癇發(fā)作閾值增加；同時發(fā)現(xiàn)甘松乙醇提取物與二苯乙內(nèi)酰脲合用可使其抗驚厥作用明顯增強。此外甘松對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有舒緩、鎮(zhèn)靜作用，Sanjay B.Kasture等[26]研究發(fā)現(xiàn)給大鼠靜脈注射甘松提取物后，大鼠焦慮癥減輕，調(diào)節(jié)益智活動，當注射劑量為100 mg·kg－1，益智作用增強，劑量增加為200 mg·kg－1，益智作用減弱，因此選擇合適劑量的甘松提取物是有效治療抗焦慮及健腦益智的關(guān)鍵。

2.2 抗抑郁

石晉麗等[27]初步篩選了不同劑量甘松95%乙醇提取物及不同極性部位抗實驗性抑郁的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘松95%乙醇提取物給藥劑量為29.3、48.8 mg·kg－1抗抑郁作用最好，乙酸乙酯部位和正丁醇部位抗抑郁作用明顯，由此可根據(jù)不同極性部位作用強弱，推測出抗抑郁的活性物質(zhì)為倍半萜類化合物。有研究發(fā)現(xiàn)甘松新酮、甘松根酮、甘松二酮醇表現(xiàn)出抗抑郁活性，為抗抑郁活性物質(zhì)，故而為抗抑郁新藥的深入研究提供了科學的參考依據(jù)[9]。

2.3 抗瘧、抑菌

Takaya Y等[14]從甘松中分離得到愈創(chuàng)木烷型倍半萜甘松過氧物、異甘松過氧物和甘松氧化物并發(fā)現(xiàn)甘松過氧物和異甘松過氧物有抗瘧活性，這為新型抗瘧藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，提供了新思路。甘松揮發(fā)油中還含有多種抑菌物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，甘松揮發(fā)油對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌生長有抑制作用，穩(wěn)定性良好[28-29]。

2.4 抗炎

研究發(fā)現(xiàn)甘松甲醇提取物能夠抑制脂多糖誘導的巨噬細胞凋亡，抑制炎性細胞因子，從而發(fā)揮抗炎作用[30]。Joon Yeon Shin[31]等人測定甘松中分離得到的去氧甘松醇A對脂多糖誘導小鼠內(nèi)毒素休克和體外腹腔巨噬細胞炎癥反應的保護作用，結(jié)果表明去氧甘松醇A有抗炎作用，其機制是抑制MAPKs的活性，減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生；抑制IRF-1和IRF-7的產(chǎn)生，減少IFN-α／β。因此對于甘松用于臨床治療敗血癥、自身免疫疾病及炎癥有一定參考價值。

2.5 抗心律失常、保護心肌細胞

簡鵬[32]以烏頭堿誘發(fā)大鼠快速性心律失常為模型研究甘松新酮抗心律失常作用，測定并比較正常組、模型組和甘松新酮組大鼠的心率、左心室終末舒張壓、心系數(shù)等指標，發(fā)現(xiàn)甘松新酮可影響cAMP-PKA傳導通路，明顯抑制大鼠心肌細胞的搏動紊亂，對抗心律失常，因此甘松新酮將有可能應用于臨床治療快速性心律失常疾病。

2.6 抗氧化

已有大量實驗證實甘松具有抗氧化作用，其物質(zhì)基礎(chǔ)主要是甘松不同極性部位，例如總黃酮、總多酚、多糖[33-34]有較好的體外抗氧化活性。Nazmun Lyle[35]研究甘松抗氧化作用能緩解慢性疲勞綜合征，實驗大鼠分為應激對照組、應激加標準品（人參）和應激加200、500 mg·kg－1試驗藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服甘松提取物后明顯改善焦慮癥，可顯著恢復脂質(zhì)過氧化、超氧化物歧化酶及過氧化氫酶至正常水平，說明甘松提取物的抗氧化作用可緩解慢性疲勞綜合征，為臨床應用提供參考依據(jù)，因此對甘松抗氧化作用機制和物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究將是甘松應用于臨床的科學基礎(chǔ)。

2.7 改善血糖代謝

汪燕燕等[36]觀察甘松降糖顆粒對糖調(diào)節(jié)受損患者的治療作用，比較患者治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹血漿胰島素等血糖代謝相關(guān)指標的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者血糖代謝相關(guān)指標有明顯的下降且對胰島β細胞功能有明顯改善作用，因此甘松降糖顆粒對血糖代謝有一定的臨床療效，可改善患者的臨床癥狀。

2.8 抗癌

Chaudhary S等[37]測定甘松提取物抗乳腺癌的活性，采用磷鉬法測定甘松提取物抗氧化活性，采用MTT法、SRB法測定甘松提取物抑制癌細胞增殖及促細胞凋亡活性，以雌激素受體陽性乳腺癌細胞和雌激素受體陰性乳腺癌細胞為模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘松甲醇提取部位通過抑制細胞G2／M期，抑制癌細胞增殖；同時有促雌激素受體陰性乳腺癌細胞凋亡作用，因此對甘松抗癌成分的深入研究將有助于研發(fā)新的抗癌藥物。

3 展望

甘松含有以萜類化合物為主的大量揮發(fā)性成分，既可藥用也可做香料。現(xiàn)代藥理研究表明，甘松揮發(fā)油有抗腫瘤、抑菌、抗炎、抗心律失常和保護心肌細胞等作用，其物質(zhì)基礎(chǔ)主要為萜類化合物，隨著國內(nèi)外學者對甘松化學成分研究的深入，較多的新型倍半萜類化合物已從甘松中分離出來，從而，新型化合物的發(fā)現(xiàn)對甘松現(xiàn)代藥理學的研究起了推進作用；《中華人民共和國藥典》規(guī)定甘松含量測定項為甘松新酮含量不得少于0.10%[1]，同時目前以甘松新酮含量差異鑒定甘松品質(zhì)，為制定栽培甘松質(zhì)量標準提供鑒定依據(jù)[38-39]，結(jié)合中藥多成分、多功效、多靶點的特點，新型化合物的發(fā)現(xiàn)為制定甘松新的含量測定項和質(zhì)量控制指標提供可能，可作為甘松研究的新方向；目前甘松的使用還依賴于傳統(tǒng)功效，而對于甘松的現(xiàn)代藥理作用僅限于體外試驗，還未廣泛用于臨床治療，這在一定程度上限制了甘松的藥用價值，因此明確甘松的活性成分、作用機制是甘松臨床使用安全、有效、穩(wěn)定的基礎(chǔ)；同時要以可持續(xù)發(fā)展為前提，對甘松資源合理利用，挖掘甘松在多種領(lǐng)域的應用與創(chuàng)新，更好的為人類健康服務。