糖基化終產(chǎn)物對(duì)糖尿病微血管病變的影響及中醫(yī)藥研究

胡 秀，方朝暉

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230038； 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230031）

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是指多種大分子（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等）在非酶條件下，自發(fā)地與還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的不可逆聚合物，是過(guò)量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。AGEs在糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展中均起到關(guān)鍵作用。進(jìn)一步了解AGEs的形成與代謝、與糖尿病微血管病變之間的關(guān)系，有利于開拓臨床醫(yī)師治療的思路。現(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)AGEs與糖尿病微血管病變的相互關(guān)系、中醫(yī)藥干預(yù)的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 AGEs的產(chǎn)生與代謝

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是糖酮或醛基與蛋白、脂質(zhì)、氨基酸的自由氨基經(jīng)不可逆反應(yīng)所形成的最終產(chǎn)物。AGEs的主要結(jié)構(gòu)成分為羧甲基賴氨酸（carboxymethyllysine，CML）、戊糖苷素 （pentosidine）、吡咯素（pyrraline）、甲基乙二醛（methylglyoxal）等。人體內(nèi)AGEs的主要來(lái)源分為內(nèi)源性途徑和外源性途徑，其中內(nèi)源性AGEs的生成主要通過(guò)美拉德反應(yīng)、多元醇途徑和羰基應(yīng)激途徑。外源性AGEs的主要來(lái)源是：吸煙和過(guò)度熱處理的食物［1］。

在體內(nèi)，AGEs的合成有兩條途徑：經(jīng)典途經(jīng)和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑，即葡萄糖這類還原糖可以同蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基發(fā)生非酶反應(yīng)而生成Schiff堿和Amadori產(chǎn)物，其能同蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)生成AGEs。這一過(guò)程被稱為Maillard反應(yīng)。除了經(jīng)典的Maillard反應(yīng)途徑外，還存在其他非經(jīng)典AGEs合成途徑，如糖類、脂類、氨基酸的氧化作用產(chǎn)生可與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合并參與AGEs形成過(guò)程的醛類化合物［2］。

2 AGES的致病機(jī)制

AGEs主要通過(guò)兩種途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［3］：非受體途徑，即通過(guò)糖基化作用直接修飾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、磷酸等大分子，致其結(jié)構(gòu)和功能改變，從而引起組織細(xì)胞損傷；受體途徑，即通過(guò)結(jié)合特異性受體引起機(jī)體的病理改變。

AGEs與其受體RAGE的協(xié)同作用機(jī)制是目前糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）病機(jī)研究的熱點(diǎn)。其主要機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激、激活分子信號(hào)通路，促進(jìn)大量促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和粘附分子產(chǎn)生，進(jìn)而損傷腎組織。人體持續(xù)高糖水平造成大量AGEs在體內(nèi)的沉積，及與此相關(guān)的脂代謝紊亂與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）密切相關(guān)。對(duì)該機(jī)制的相關(guān)研究提出，AGEs可使大分子物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，亦可通過(guò)作用于特異性受體影響細(xì)胞遷徙和基因的表達(dá)從而引起功能障礙。另外，AGEs在周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜的沉積進(jìn)一步減低周細(xì)胞增殖活性，降低血管通透性［4］。

3 AGEs與糖尿病微血管病變

3.1 AGEs與糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR的形成與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下AGEs堆積、機(jī)體生化代謝紊亂有關(guān)。AGEs蓄積引發(fā)的多元醇通路活性增高、PKC激活、細(xì)胞因子表達(dá)增高以及白細(xì)胞黏附作用增強(qiáng)，可引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)血管通透性，從而誘發(fā)視網(wǎng)膜水腫、滲出及出血［5］。

3.2 AGEs與糖尿病腎病

AGEs與腎小球系膜細(xì)胞上的AGEs受體結(jié)合，并誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖和胞內(nèi)ROS水平升高［6］，從而引起血管緊張素II（AngII）水平增高，通過(guò)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過(guò)；同時(shí)，AGEs尚可促進(jìn)腎臟固有細(xì)胞增殖、加重炎細(xì)胞浸潤(rùn)與吞噬吸附，導(dǎo)致腎小球基底膜支架結(jié)構(gòu)孔徑增大，透過(guò)率增高，此機(jī)制是AGEs導(dǎo)致蛋白尿及DN的根本原因［7］。

4 中醫(yī)藥對(duì)AGEs的干預(yù)作用

中醫(yī)藥治療具有多通道、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用中醫(yī)藥防治糖尿病微血管病變勢(shì)在必行。中藥對(duì)AGEs的治療作用包括不同途徑，現(xiàn)就目前已報(bào)道的臨床常用單味中藥及有效成分對(duì)AGEs的干預(yù)作用進(jìn)行總結(jié)，如見表1所示。同時(shí)也對(duì)治療糖尿病微血管并發(fā)癥的中藥復(fù)方及其作用機(jī)制進(jìn)行了整理，如見表2所示。

5 小結(jié)及展望

糖尿病微血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥，糖尿病患者的微循環(huán)會(huì)有不同程度的異常，且常與基底膜病變相互影響，促使微血管病變的加重和發(fā)展。糖尿病微血管病變主要侵害視網(wǎng)膜、腎、心肌、神經(jīng)組織及足趾，其具有發(fā)病率高、機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)，且單一控制血糖不能有效改善癥狀、延緩病情發(fā)展，積極尋找新的藥物作用靶點(diǎn)已成為目前糖尿病治療領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。AGEs是誘發(fā)糖尿病血管病變的重要致病因素。從已有文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容來(lái)看，單味藥提取物對(duì)AGEs的主要作用體現(xiàn)在阻斷AGEs-RAGE信號(hào)通路、改善細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平、抑制AGEs的生成、清除已經(jīng)生成的AGEs膠原交聯(lián)結(jié)構(gòu)等方面。在中藥復(fù)方方面，主要是通過(guò)多味藥物的配伍、協(xié)同，起到減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低AGEs體內(nèi)濃度、直接清除自由基等作用。筆者相信，隨著對(duì)AGEs作用機(jī)制的探索深入，及對(duì)中藥有效成分的定性定量研究，必將給糖尿病微血管病變的治療帶來(lái)新的思路與方法。

表1 干預(yù)AGEs治療糖尿病微血管病變的單味中藥、有效成分及其作用機(jī)制

表2 干預(yù)AGEs治療糖尿病血管并發(fā)癥的中藥復(fù)方及其作用機(jī)制和復(fù)方組成