地塞米松聯(lián)合慶大霉素在非哺乳期乳腺炎治療中的臨床應(yīng)用

張亞男，呂建鑫，胡浩霖，曹欣華

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 乳腺中心，江蘇 南京 210009)

非哺乳期乳腺炎主要發(fā)生于非哺乳期的中年女性，分為特異性乳腺炎和非特異性乳腺炎，前者主要包括乳腺結(jié)核、真菌和寄生蟲感染等，而我們常說的非哺乳期乳腺炎指非特異性乳腺炎，主要包括肉芽腫性乳腺炎(granulomatous mastitis, GM)和漿細(xì)胞性乳腺炎(plasma- cell mastitis, PCM)或稱導(dǎo)管周圍乳腺炎(periductal mastitis, PDM)，約占乳腺良性病變的1.4%～5.4%[1]，是一類病因不明、臨床以反復(fù)發(fā)作的乳腺腫塊、乳腺膿腫、非周期性乳房疼痛、乳頭凹陷及竇道等為主要表現(xiàn)的疾病，該類疾病反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，治療困難，對乳房外形的破壞作用強(qiáng)，給患者帶來極大的痛苦?，F(xiàn)就本中心收治的15例非哺乳期乳腺炎的診療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本科2016年1月至2017年11月共收治經(jīng)病理證實(shí)的導(dǎo)管周圍乳腺炎及肉芽腫性乳腺炎患者15例，均為女性，年齡31～43歲，中位年齡34歲，發(fā)病時(shí)間1周至半年，均為非哺乳期患病，其中無哺乳史2例，有哺乳史13例，其中2例有哺乳期乳腺炎病史。13例首次發(fā)作，2例反復(fù)發(fā)作。其中1例為高泌乳素血癥患者。

1.2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)臨床表現(xiàn)將非哺乳期乳腺炎患者分為腫塊型與膿腫型，無竇道形成患者。9例腫塊型患者主要以腫塊、局部疼痛、可以伴有局部紅腫為主要表現(xiàn)，6例膿腫型患者以膿腫、疼痛、局部紅腫為主要表現(xiàn)，其中1例膿腫型患者在外院接受膿腫切開引流后10 d再次出現(xiàn)乳房腫塊來我院治療；有5例在外院接受靜脈抗生素應(yīng)用1～2周后無緩解前來就診，1例外院接受口服激素治療2周效果不佳來本院就診，2例患者伴有先天性乳頭內(nèi)陷。所有患者均行粗針穿刺活組織檢查，病理學(xué)證實(shí)為乳腺炎，其中5例為肉芽腫性乳腺炎，以小葉及周圍多種炎細(xì)胞浸潤、伴肉芽腫形成為主要特征(圖1)，10例為導(dǎo)管周圍性乳腺炎，以乳管擴(kuò)張及大量漿細(xì)胞浸潤為主要特征(圖2)。有膿腔者予膿液普通細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果均為陰性?；颊叩呐R床表現(xiàn)見表1。

1.3 治療

膿腫型予B超引導(dǎo)下注射器穿刺抽取排膿。所有病例待明確病理診斷、排除炎性乳腺癌后，予腫塊局部地塞米松+慶大霉素注射治療。腫塊范圍較大者(≥4 cm)予地塞米松10 mg+慶大霉素4～8 ml/16～32萬U，多點(diǎn)注射于炎性腫塊深部，保證腫塊的各個(gè)部位均有藥物滲透，并予局部加壓包扎，一方面起到壓迫止血的作用，避免穿刺造成的血腫，另一方面可以加速藥物滲透，使藥物發(fā)揮最大效用；腫塊范圍較小者(<4 cm)予地塞米松5 mg+慶大霉素2～4 ml/8～16萬U，以同樣的方法多點(diǎn)注射于炎性腫塊深部，并加壓包扎。依據(jù)腫塊的大小及治療反應(yīng)，每日或隔日進(jìn)行治療，待病灶穩(wěn)定后延長治療間隔時(shí)間。月經(jīng)期間血管擴(kuò)張、凝血功能異常，出血可能性大，故盡量避免月經(jīng)期間局部注射治療。當(dāng)病變穩(wěn)定、病灶范圍≤3 cm后，結(jié)合患者乳房體積的大小，在盡量避免乳房變形的情況下可以考慮手術(shù)切除殘余病灶。若患者拒絕手術(shù)治療，在局部治療的維持下輔以中藥治療。伴有高泌乳素血癥的患者，同時(shí)給予溴隱亭治療。隨訪時(shí)間1～12個(gè)月。

圖1肉芽腫性乳腺炎病理切片圖HE×100

圖2導(dǎo)管周圍性乳腺炎病理切片圖HE×400

表1患者的臨床表現(xiàn)例

手術(shù)均以炎性腫塊為中心行病灶擴(kuò)大完整切除，術(shù)中行快速病理檢查，避免穿刺活檢時(shí)病變漏診的發(fā)生。術(shù)中需徹底清除壞死組織至正常腺體，游離剩余正常腺體形成腺體組織瓣，修補(bǔ)缺損，重塑乳房外形。Ⅰ期縫合切口，放置負(fù)壓引流。

2 結(jié) 果

15例非哺乳期乳腺炎患者中6例為膿腫型，穿刺排膿與局部注射治療相結(jié)合，而9例腫塊型患者僅進(jìn)行局部注射治療。其中12例患者效果滿意，在治療1周后腫塊縮小大于50%，占所有患者的80%(12/15)。1例腫塊型患者治療2周后病灶縮小不明顯，治療4周后病灶縮小至3 cm左右，行手術(shù)治療；1例膿腫型患者經(jīng)穿刺抽膿及局部注射治療3周后，腫塊明顯縮小(50%)，但在月經(jīng)前復(fù)發(fā)，腫塊增大明顯，再次治療2周后腫塊縮小，等待手術(shù)治療時(shí)機(jī)(圖3)；1例腫塊型患者治療1周后腫塊縮小至4 cm左右，經(jīng)過之后2周的治療，病灶穩(wěn)定，腫塊無明顯縮小，經(jīng)與患者協(xié)調(diào)后手術(shù)治療。其中2例患者經(jīng)局部治療后腫塊觸摸不清，患者暫時(shí)拒絕手術(shù)治療，口服中藥治療兩個(gè)月后停藥，隨訪半年，未見復(fù)發(fā)(圖4)；1例為外院切開引流2周后復(fù)發(fā)的患者，局部治療1個(gè)月后腫塊明顯縮小，病灶穩(wěn)定，維持治療，等待病灶縮小及原切開引流切口愈合后手術(shù)(圖5)。其余9例患者均在局部治療1～3周后病灶范圍明顯縮小，行手術(shù)治療，隨訪1～12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。其中1例患者術(shù)后3周切口滲液、愈合不良，經(jīng)局部換藥后治愈。

3 討 論

非哺乳期乳腺炎又稱慢性乳腺炎，由Ewing在1925年首先提出，其類型包括非特異性慢性肉芽腫性小葉性乳腺炎、漿細(xì)胞性乳腺炎、淋巴細(xì)胞性硬化性小葉性乳腺炎、Zuska病等[2]。近年來，非哺乳期乳腺炎發(fā)病率逐年上升[3]，越來越受到重視。肉芽腫性乳腺炎與導(dǎo)管周圍性乳腺炎是最常見的非哺乳期乳腺炎，兩者臨床表現(xiàn)相似，細(xì)菌培養(yǎng)一般為陰性，與炎性乳腺癌較難從臨床角度進(jìn)行鑒別，因此，組織病理學(xué)診斷是非哺乳期乳腺炎的唯一確診方法[4]。在臨床工作中，我中心15例患者均進(jìn)行粗針穿刺組織病理學(xué)活檢，明確為肉芽腫性乳腺炎或?qū)Ч苤車橄傺?，排除炎性乳腺癌的可能?/p>

a. 治療前左乳腫塊約10.5 cm×10.5 cm，伴膿腫形成，穿刺活檢病理證實(shí)導(dǎo)管周圍性乳腺炎；b. 穿刺抽膿聯(lián)合局部注射治療半個(gè)月后腫塊明顯縮小，約7.1 cm×7.1 cm，紅腫消退，無明顯膿腫

圖31例導(dǎo)管周圍性乳腺炎患者治療前后對比圖

a. 治療前右乳腫塊約6.18 cm×6 cm，無膿腫形成，穿刺活檢病理證實(shí)導(dǎo)管周圍性乳腺炎；b. 注射治療半個(gè)月后腫塊明顯縮小，約2.7 cm×2.5 cm，口服中藥維持1個(gè)月，半年隨訪無復(fù)發(fā)

圖41例導(dǎo)管周圍性乳腺炎患者治療前后對比圖

a. 外院切開引流兩周后復(fù)發(fā)，治療前右乳腫塊約10.4 cm×10.4 cm，未見明顯膿腫，穿刺活檢病理證實(shí)肉芽腫性乳腺炎；b. 局部注射治療1個(gè)月后腫塊明顯縮小，約4.8 cm×4.5 cm，繼續(xù)治療，等待病灶縮小及原切開引流切口愈合后手術(shù)治療

圖51例肉芽腫性乳腺炎復(fù)發(fā)患者治療前后對比圖

非哺乳期乳腺炎至今病因不明，眾多學(xué)者提出非哺乳期乳腺炎為器官自身免疫性疾病的理論，這也解釋了細(xì)菌培養(yǎng)陰性的原因。有學(xué)者認(rèn)為非哺乳期乳腺炎患者存在著免疫功能紊亂，處于生育高峰年齡段或乳房炎性結(jié)塊面積較大或乳頭凹陷，對非哺乳期乳腺炎患者的免疫指標(biāo)均有一定影響[5]。而在張超杰等[6]的綜述中，總結(jié)了大量的非哺乳期乳腺炎作為免疫性疾病的證據(jù)。因此，在治療過程中激素被廣泛應(yīng)用。有研究[7- 8]表明，單純潑尼松作為非哺乳期乳腺炎的初始治療可獲得良好效果，其有效率高達(dá)77%～95．8%。本研究的結(jié)果(腫塊體積縮小50%以上者占80%)與之相一致。多數(shù)肉芽腫性乳腺炎予以激素治療后可促使病灶不斷縮小、穩(wěn)定，減少乳腺切除范圍及對乳腺外觀的破壞，提高患者的手術(shù)滿意度[9]。并且，術(shù)前給予藥物治療縮小腫瘤包塊，便于術(shù)中明確腫瘤包塊的分界，徹底清除病灶組織，降低疾病復(fù)發(fā)率[10]。而在漿細(xì)胞性乳腺炎急性期應(yīng)用地塞米松亦能收到滿意的效果[11]。

地塞米松是一種長效類糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的抗炎作用，能夠抑制多種原因造成的炎癥反應(yīng)，包括感染性、物理性、化學(xué)性、免疫性及無菌性炎癥。在炎癥早期，地塞米松能通過抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)增加血管的緊張性，減輕充血、降低毛細(xì)血管的通透性，因此減輕滲出和水腫；同時(shí)抑制白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，減少各種炎癥因子的釋放，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀。在炎癥后期，可通過抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，延緩膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥[12]。在我中心接受局部注射治療的15例患者的治療過程中，我們發(fā)現(xiàn)地塞米松劑量超過10 mg后副反應(yīng)明顯加重，主要表現(xiàn)為向心性肥胖、睡眠障礙、煩躁、情緒低落等。因此，在治療過程中注意觀察患者一般狀況及情緒變化，調(diào)整藥物劑量，尤其是避免長時(shí)間、大劑量地應(yīng)用地塞米松，對于患者的疾病治療及生活質(zhì)量的保證具有重要意義。

慶大霉素是一種在臨床上發(fā)揮著重要作用的氨基糖苷類抗生素，其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，在氨基糖苷類中為首選藥。口服吸收少，肌肉注射吸收迅速而且安全，血藥濃度1 h內(nèi)達(dá)到高峰。雖然臨床長期大量的使用使得慶大霉素不可避免地出現(xiàn)了耐藥性，且具有一定的耳毒性和腎毒性[13]，但是這些副反應(yīng)在停用后一般均可恢復(fù)正常。有研究認(rèn)為，應(yīng)用慶大霉素沖洗導(dǎo)管擴(kuò)張性乳腺炎效果良好[14]。小劑量的慶大霉素安全性高，具有較大的優(yōu)勢。在我們的治療中，無一例耳毒性、腎毒性發(fā)生。

在非哺乳期乳腺炎患者乳腺腫塊局部聯(lián)合應(yīng)用地塞米松與慶大霉素進(jìn)行治療過程中，使得藥物在病灶局部濃度達(dá)到峰值，注射后局部加壓包扎，一方面加速了藥物的局部滲透，最大化地發(fā)揮藥物作用；另一方面壓迫止血，避免穿刺過程中造成血供豐富的炎性病灶局部血腫形成。然而，對于非哺乳期乳腺炎的患者，手術(shù)仍然是降低復(fù)發(fā)率最重要的手段。通過局部治療，病灶范圍明顯縮小(<3 cm)、病灶穩(wěn)定后適時(shí)選擇手術(shù)，進(jìn)行病灶周圍的擴(kuò)大切除，術(shù)后予局部整形，必要時(shí)創(chuàng)腔放置引流，是非哺乳期乳腺炎較為合理的治療方案。對于部分不愿意手術(shù)的患者，局部治療穩(wěn)定病灶后予小劑量口服激素維持，并輔以中藥治療，也是延緩復(fù)發(fā)的重要手段。其次，在治療過程中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)前1周開始出現(xiàn)病情反復(fù)的情況，可能由于在經(jīng)期或經(jīng)前1周，病灶局部間質(zhì)水腫減退而白細(xì)胞浸潤，溶酶體的穩(wěn)定性遭到破壞，纖溶系統(tǒng)活性增強(qiáng)，血小板黏附減少，誘發(fā)炎性因子和炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致病變的反復(fù)及容易出血、形成血腫，另外，經(jīng)期機(jī)體免疫功能降低，影響病情變化[15]。因此，局部治療需避開月經(jīng)期。再者，患者飲食控制也很重要，盡量飲食清淡，避免發(fā)物的攝入。對于伴有高泌乳素的患者，溴隱亭降低泌乳素、減少乳腺泌乳也是輔助治療中的重要環(huán)節(jié)。

對于非哺乳期乳腺炎的治療，目前臨床研究得出的最有效的治療方法是病灶切除術(shù)，在激素治療病灶明顯縮小及穩(wěn)定后行病灶擴(kuò)大切除術(shù)，是理想的治療方案[16]。而對于漿細(xì)胞性乳腺炎，手術(shù)時(shí)徹底切除病灶及受累乳管是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[17]。本組病例均采用局部治療，待病灶穩(wěn)定且病變范圍縮小至3 cm以內(nèi)時(shí)，予病灶擴(kuò)大切除術(shù)即切除范圍包括少量正常腺體組織，以保證炎性病灶切除完整、降低復(fù)發(fā)率。

地塞米松聯(lián)合慶大霉素進(jìn)行非哺乳期乳腺炎病灶的局部注射治療，使得病灶局部血藥濃度達(dá)到最大化，大大地提高了藥物的作用，并且明顯降低藥物的全身不良反應(yīng)，治療時(shí)間大大縮短，手術(shù)范圍明顯縮小，為手術(shù)治療創(chuàng)造了良好的機(jī)會(huì)。因此，非哺乳期乳腺炎局部應(yīng)用地塞米松與慶大霉素安全有效，價(jià)格低廉，適合臨床推廣。