兒童嚴(yán)重膿毒癥危險(xiǎn)因素分析

陳鴻健，周凱，梅小麗

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 感染科，江蘇 南京 210008)

人類對(duì)外來入侵的病原早已有認(rèn)識(shí)，直到20世紀(jì)90年代初，才形成了對(duì)膿毒癥一致的認(rèn)識(shí)。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》[1]。膿毒癥是指感染(可疑或確診)及其引起的全身反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥是指膿毒癥合并由其導(dǎo)致的器官功能障礙或組織低灌注，除外其他原因?qū)е碌牡脱獕?。膿毒癥可以很快導(dǎo)致多器官衰竭和死亡，重癥存活的膿毒癥患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的免疫功能受損。本研究旨在分析膿毒癥患兒血生化及細(xì)胞免疫指標(biāo)從而發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥的危險(xiǎn)因素，提出合理補(bǔ)充鈣離子、脂肪酸及調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫治療在臨床改善重癥膿毒癥的可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1月1日至2017年5月31日入住我院的膿毒癥患兒為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》[1]。將膿毒癥患兒110例作為對(duì)照組，嚴(yán)重膿毒癥患兒60例作為觀察組，共170例納入研究。觀察組60例中男30例，女30例，平均年齡18個(gè)月；對(duì)照組110例中男63例，女48例，平均年齡28個(gè)月。

1.2 研究方法

所有患兒均于入院當(dāng)天行血生化檢查，對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行單因素和多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

比較觀察組和對(duì)照組肝功能檢查結(jié)果可見，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、肌酸酶同功酶、高密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，堿性磷酸酶、磷酸肌酸激酶的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。比較觀察組和對(duì)照組腎功能電解質(zhì)檢測結(jié)果可見，血肌酐、血鈣的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血鈉、血氯、血鉀、血鎂及血磷的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。比較兩組細(xì)胞免疫學(xué)檢測結(jié)果可見，T淋巴細(xì)胞、T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD4+CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+值、NK細(xì)胞的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果

對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、肌酸酶同功酶、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、血肌酐、血鈣、T淋巴細(xì)胞、T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、鈣、三酰甘油、T淋巴細(xì)胞差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 討 論

在一項(xiàng)大型的對(duì)2004至2012年間兒科嚴(yán)重膿毒癥研究的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生率有增加的趨勢[2]。商娜[3]通過流行病學(xué)調(diào)查也得出了膿毒癥病例正在逐年增加的結(jié)論。嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生受到眾多因素的影響，本研究旨在通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查及早識(shí)別嚴(yán)重膿毒癥，早期提供最優(yōu)化的治療。

Jeffrey等[4]詳細(xì)闡述了目前已形成共識(shí)的膿毒癥發(fā)病機(jī)制，從分子水平、細(xì)胞水平乃至器官水平對(duì)膿毒癥都有了深刻的認(rèn)識(shí)。由于入侵的微生物及其毒性產(chǎn)物的直接作用，宿主應(yīng)答感染產(chǎn)生的促炎癥介質(zhì)釋放超過了局部環(huán)境的界限導(dǎo)致廣泛的反應(yīng)時(shí)，膿毒癥開始發(fā)生。細(xì)胞損傷及伴促炎和抗炎介質(zhì)釋放，常常進(jìn)展為器官功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞屏障功能受損是各器官功能障礙發(fā)生的基礎(chǔ)。內(nèi)皮可以被認(rèn)為是一個(gè)巨大的器官，覆蓋了人體內(nèi)部器官近1 000 m2，在調(diào)節(jié)血管通透性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)成分的進(jìn)出、凝血機(jī)制、平衡炎癥因子及抗炎癥因子中起著重要的作用，嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生往往與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)[4- 5]。由于內(nèi)皮細(xì)胞的損害，毛細(xì)血管通透性的增加，出現(xiàn)鈣內(nèi)流，導(dǎo)致血鈣下降。Collage等[6]同樣證實(shí)了膿毒癥患者存在低血鈣。在本研究中，血鈣下降(B=-7.324，P=0.001)被證實(shí)為嚴(yán)重膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

嚴(yán)重膿毒癥的內(nèi)皮改變與其他器官的屏障功能改變有關(guān)。Walley等[7]報(bào)道肝臟內(nèi)皮細(xì)胞受損影響了肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的清理，并出現(xiàn)其他嚴(yán)重的肝功能障礙，包括腸道脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和加工出現(xiàn)異常。本研究結(jié)果與其一致，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(B=0.016，P=0.001)及三酰甘油(B=0.944，P=0.003)異常升高成為嚴(yán)重膿毒癥的危險(xiǎn)因素。Calder等[8]探討了脂質(zhì)在重癥監(jiān)護(hù)病房的使用，提出了雖然沒有明確的研究結(jié)果表明使用富含omega- 3脂肪酸可以改善嚴(yán)重膿毒癥的預(yù)后，但在膿毒癥早期使用是有益處的。

Alobaidi等[9]認(rèn)為急性腎損傷在嚴(yán)重膿毒癥非常常見，而且是死亡的危險(xiǎn)因素。本研究腎功能檢測結(jié)果同樣顯示了肌酐增高(B=0.024，P=0.031)成為嚴(yán)重膿毒癥的危險(xiǎn)因素之一。盡管在過去的觀念里急性腎損傷源于腎血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后腎灌注的減少以及腎小管壞死[10]，然而越來越多的學(xué)者已開始提出膿毒癥相關(guān)性腎損傷與細(xì)胞因子[11]及免疫介導(dǎo)的微血管損傷[10]和腎小管功能障礙有關(guān)。腎功能的檢測僅僅為臨床醫(yī)師對(duì)嚴(yán)重膿毒癥的早期識(shí)別提供經(jīng)驗(yàn)。

表1對(duì)照組和觀察組肝功能、電解質(zhì)及細(xì)胞免疫學(xué)檢測結(jié)果的比較

指 標(biāo)對(duì)照組(n=110)觀察組(n=60)t值P值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/U·L-129.905±55.047 9297.667±745.450 7-3.7580天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/U·L-143.345±48.549 9455.396±1 318.852 1-3.2810.001谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/U·L-125.427±72.811 490.000±115.713 7-4.4590堿性磷酸酶/U·L-1193.636±96.426 5201.700±139.501 2-0.4430.658乳酸脫氫酶/U·L-1308.227±157.170 81 294.620±2 013.907 5-5.1210磷酸肌酸激酶/U·L-176.783 4±87.323 02 139.915 3±12 954.921 30-1.6750.096肌酸酶同工酶/U·L-129.616±21.125 8109.254±317.509 4-2.6270.009三酰甘油/μmmol·L-11.290 6±0.625 821.627 6±1.211 59-2.380.018高密度脂蛋白膽固醇/μmmol·L-10.936 7±0.486 760.476 2±0.356 386.430肌酐/μmmol·L-126.231±8.424 059.733±76.655 5-4.5040鉀/μmmol·L-14.645 2±0.704 024.393 8±1.363 251.5160.131鈉/μmmol·L-1146.705 4±117.954 35133.808 5±7.179 800.7480.456氯/μmmol·L-198.319 1±9.958 9298.214 9±7.552 660.0640.949鈣/μmmol·L-12.369 0±0.182 571.980 7±0.262 7011.2710鎂/μmmol·L-10.941 4±0.100 080.922 7±0.232 630.7270.468磷/μmmol·L-11.430 9±0.374 631.566 7±0.960 03-1.3040.194T淋巴細(xì)胞/%63.588 6±10.491 2056.185 5±20.032 213.1190.002(T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞)/%36.095 0±8.181 3232.467 1±14.995 531.9570.026(T抑制/殺傷淋巴細(xì)胞)/%23.799 0±7.660 6322.166 0±10.893 291.1160.266CD4+CD8+細(xì)胞/%0.579 6±0.504 180.495 8±0.888 630.7730.441NK細(xì)胞/%11.088 06±5.857 4279.503 82±8.052 0241.4390.152B淋巴細(xì)胞/%20.724 5±7.338 0626.631 6±17.399 16-2.9950.003CD4+/CD8+值1.745 7±0.952 231.706 7±1.219 970.2250.822

表2多因素Logistic回歸分析結(jié)果

變量對(duì)照組(n=110)觀察組(n=60)BWaldP值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/U·L-129.905±55.047 9297.667±745.450 70.01611.8130.001肌酐/μmmol·L-126.231±8.424 059.733±76.655 50.0244.6710.031鈣/μmmol·L-12.369 0±0.182 571.980 7±0.262 70-7.32412.0900.001三酰甘油/μmmol·L-11.290 6±0.625 821.627 6±1.211 590.9444.5630.033T淋巴細(xì)胞/%63.588 6±10.491 2056.185 5±20.032 21-0.0514.2590.039

嚴(yán)重膿毒癥早期的炎癥狀態(tài)會(huì)發(fā)展為長期的免疫功能不全。從ICU膿毒癥死亡患者的脾臟中發(fā)現(xiàn)大量衰竭的CD4+和CD8+T細(xì)胞[12]。CD4+T細(xì)胞的丟失主 要是凋亡的結(jié)果[13]。許多研究顯示膿毒癥對(duì)免疫系統(tǒng)的影響主要是針對(duì)CD4和CD8細(xì)胞，膿毒癥誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的改變從多種途徑影響免疫功能[14- 15]。本研究結(jié)果顯示，T淋巴細(xì)胞減少(B=-0.051，P=0.039)是重癥膿毒癥的危險(xiǎn)因素之一。陳明祺等[16]關(guān)于膿毒癥的免疫學(xué)說提出了T淋巴細(xì)胞的丟失引起免疫細(xì)胞的功能缺失，故而為膿毒癥在免疫方面的治療提供新的選擇。

綜上所述，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高、三酰甘油增高、肌酐增高、血鈣降低及T淋巴細(xì)胞減少是嚴(yán)重膿毒癥的危險(xiǎn)因素。膿毒癥患者上述指標(biāo)發(fā)生改變時(shí)，須警惕嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生。