Narcotrend指數(shù)指導下雙通道靶控輸注麻醉對老年患者術(shù)后早期認知功能的影響

馬麗，徐波，邵偉棟，張興安

(廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州軍區(qū)總醫(yī)院 麻醉科, 廣東 廣州 510010)

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是術(shù)后常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)在記憶功能、反應速度及精細操作等方面能力的下降，可持續(xù)數(shù)天到數(shù)周，甚至可以引起永久性認知損傷[1- 2]。POCD最早見于心臟手術(shù)患者術(shù)后，后經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)非心臟手術(shù)患者亦可出現(xiàn)POCD，在一項前瞻性多中心研究中，對1 218例非心臟手術(shù)患者隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周POCD發(fā)生率為26%，術(shù)后3個月發(fā)生率為10%[3]。認知功能下降會造成并發(fā)癥增多、住院時間延長和術(shù)后死亡率增加等。保護認知功能不僅能提高手術(shù)患者生活質(zhì)量,還可以降低術(shù)后死亡率[4]。而維持合適的麻醉深度、使用適量的麻醉藥物，可以使麻醉藥物神經(jīng)毒性最小化、神經(jīng)保護作用最大化。前期工作證實將Narcotrend指數(shù)(Narcotrend index, NI)作為反饋指標實現(xiàn)閉環(huán)靶控輸注麻醉在臨床工作中的可行性[5]，萬朝權(quán)等[6]的研究證明Narcotrend監(jiān)測用于老年患者可以使麻醉深度控制更為理想。所以本實驗選擇通過NI指導優(yōu)化麻醉給藥方法來觀察是否會減輕認知功能損傷。本研究旨在探討NI指導下的雙通道靶控輸注麻醉對老年患者早期術(shù)后認知功能的影響，并與單通道對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已在clinicaltrials.gov注冊成功(ID：NCT03010098)，經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，并與患者或其家屬簽署知情同意書。選擇我院2016年10月至2017年6月期間擇期全麻仰臥位非心臟手術(shù)患者100例，其中腹部手術(shù)52例，胸部手術(shù)48例；患者年齡65～80歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)18～25 kg·m-2；ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級；術(shù)后住院時間≥7 d。病例排除標準：(1) 不愿進行全身麻醉和不愿參加試驗者；(2) 既 往有精神分裂癥、癲癇、帕金森病或重癥肌無力患者；(3) 圍術(shù)期出現(xiàn)昏迷，嚴重癡呆或者語言障礙無法溝通的患者；(4) 腦組織受損或者有顱腦手術(shù)史者；(5) 左心室射血分數(shù)<30%，嚴重竇性癥狀如竇性心動過緩(≤50次·min-1)、二度以上房室傳導阻滯無起搏器患者或者嚴重的肝功能受損患者(Child- pugh分級為C)；(6) 嚴重的腎功能受損(術(shù)前進行透析的患者)以及預期存活時間≤24 h的患者。剔除和脫落標準：(1) 腦電信號采集不良的患者；(2) 試驗過程中出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥；(3) 受試者依從性差，未按醫(yī)囑進行治療者；(4) 患者自行退出研究。符合上述4條中任意1條者，將從研究中剔除?；颊卟捎秒S機數(shù)字表法隨機分為雙通道組(S組)和單通道組(D組)兩組(n=50)。

1.2 方法

常規(guī)禁飲禁食，無術(shù)前用藥。入室后開放上肢靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測心電圖(electro- cardiogram，ECG)、血壓(blood pressure，BP)和血氧飽和度(oxygen saturation of pulse，SpO2)，并行橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，連接心排量及壓力監(jiān)測傳感器(愛德華上海醫(yī)療用品有限公司，型號MHD8)監(jiān)測心指數(shù)(cardiac index，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)、每博變異指數(shù)(SVV)。連接NI監(jiān)測儀(Bad Bramstedt公司，德國)，電極片貼于前額發(fā)際線中點和兩側(cè)顳部。每5 s收集1次NI。

S組采用Agilia TIVA輸注泵(Fresenius Kabi公司，法國)，丙泊酚(批號5A170409，廣東嘉博制藥有限公司，中國)設置為Schnider 效應室模型，瑞芬太尼(批號：6170314，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司)設置為Minto效應室模式。麻醉醫(yī)師先根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇丙泊酚初始靶濃度(Ceprop)，然后按以下原則確定瑞芬太尼的初始靶濃度(Ceremi)：如果Ceprop<2.5 μg·ml-1，則Ceremi=3 ng·ml-1；如果2.5 μg·ml-1≤Ceprop≤2.9 μg·ml-1,則Ceremi=3.5 ng·ml-1；如果Ceprop>2.9 μg·ml-1，則Ceremi=4 ng·ml-1。D組麻醉醫(yī)師根據(jù)患者身高和體重等參數(shù)，經(jīng)驗性地調(diào)控丙泊酚和瑞芬太尼輸注速度，丙泊酚靶濃度設置為2～4 μg·ml-1，瑞芬太尼采用輸液泵(Fresenius Vial公司，德國)泵注，速度0.25～4 μg·kg-1·min-1。意識消失時靜脈注射順式阿曲庫銨0.15 mg·kg-1。當NI<46時置入氣管導管，行機械通氣，VT8～12 ml·kg-1，呼吸頻率(respiratory rate，RR)12次·min-1，吸∶呼為1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓(end- tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)35～45 mmHg，維持SVV<13%。每5 min調(diào)節(jié)1次丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度。S組依據(jù)公式Ce(m)=Ce(m- 1)[1+NI誤/K]調(diào)節(jié)丙泊酚、瑞芬太尼靶濃度[5]，維持NI在26～46，且以中間值36為目標值；靶濃度維持范圍：丙泊酚1.0～7.5 μg·ml-1，瑞芬太尼2～8 ng·ml-1。D組調(diào)節(jié)依據(jù)個人經(jīng)驗，維持NI為26～46。兩組患者術(shù)中若出現(xiàn)血壓增高、心率加快、面色潮紅、體動或NI不在范圍內(nèi)等情況可以隨時進行調(diào)節(jié)，并適當給予血管活性藥物以維持血流動力學穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束后待患者自主呼吸恢復,給予新斯的明拮抗殘余肌松，待患者具備拔管指征后拔除氣管導管，送至麻醉恢復室(PACU)，面罩吸氧并進行常規(guī)監(jiān)測。手術(shù)結(jié)束前30 min，地佐辛10 mg、氟比洛芬酯100 mg和鹽酸帕諾洛司瓊0.5 mg用生理鹽水稀釋到100 ml，靜脈滴注。術(shù)后鎮(zhèn)痛選擇經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)，配方為地佐辛5 mg·(10 kg)-1、鹽酸帕諾洛司瓊0.75 mg和右美托咪定0.4 mg用生理鹽水稀釋到120 ml，持續(xù)輸注劑量2 ml·h-1，單次追加量2 ml·次-1，鎖定時間10 min。

1.3 觀察指標

簡易智能量表評分(Mini- mental State Examination，MMSE)和視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)分別于術(shù)前1 d、術(shù)后3 d和術(shù)后7 d進行。記錄患者性別、年齡、BMI、教育背景、ASA分級、合并高血壓或糖尿病、手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時間、丙泊酚和瑞芬太尼用藥量及術(shù)前1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d MMSE和VAS評分。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示,組內(nèi)比較采用成組樣本t檢驗，組間比較及組間各參數(shù)不同時間點之間的比較采用重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料和手術(shù)持續(xù)時間比較

本實驗共收集病例100例，1例患者丟失，1例患者拒絕隨訪，最后共98例患者完成研究，其中S組48例，D組50例。隨訪發(fā)現(xiàn)所有患者均無術(shù)中知曉?；颊咝詣e、年齡、BMI、教育背景、ASA分級、手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時間在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1兩組患者一般資料及手術(shù)持續(xù)時間比較

Tab1Comparisonofgeneraldataanddurationofsurgeryintwogroups

組別(女/男)/例年齡/歲BMI/kg·m-2教育背景(小學/初中/高中)/例ASA分級(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ級)/例手術(shù)類型(腹部/胸部)/例手術(shù)持續(xù)時間/hS組16/3263.88±9.3521.97±2.246/23/198/24/1627/214.32±1.40D組17/3366.70±7.6021.52±2.1810/24/1612/26/1228/224.11±1.31t/χ2值0.9450.7630.6220.9620.2380.5510.404P值0.5570.0920.2450.8780.4920.3380.702

2.2 兩組丙泊酚與瑞芬太尼用藥量比較

丙泊酚用藥量S組較D組低[(1 327.58±516.33) mgvs(1 548.56±621.52) mg]，差異有統(tǒng)計學意義(F=3.993，P=0.049)。瑞芬太尼用藥量S組較D組高[(2.89±0.98) mgvs(2.18±0.70) mg]，差異有統(tǒng)計學意義(F=4.159，P=0.044)。

2.3 兩組不同時間點MMSE評分及VAS評分比較

S組和D組的組內(nèi)觀察結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，術(shù)后3 d和7 d MMSE評分顯著下降(術(shù)后3 d：t=14.384，P=0.021;術(shù)后7 d：t=5.751，P=0.012)。術(shù)后7 d MMSE評分與術(shù)后3 d相比顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(t=-5.755，P=0)。S組和D組的組間比較結(jié)果顯示，S組術(shù)后3 d和7 d MMSE評分顯著高于D組(術(shù)后3 d：F=9.272，P=0.003；術(shù)后7 d：F=4.927，P=0.029)(圖1)。術(shù)后3 d VAS評分兩組差異無統(tǒng)計學意義(3.02±1.18vs3.60±0.99)(F=0.782，P=0.379)；術(shù)后7 d兩組VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(1.50±1.54vs1.36±0.63)(F=1.434，P=0.234)。

與D組比較，aP<0.05

圖1兩組不同時間點MMSE評分比較

Fig1ComparisonofMMSEscoresatdifferenttimepointintwogroups

3 討 論

本研究中S組是模擬閉環(huán)靶控輸注麻醉的一種麻醉方式，并將NI作為反饋指標調(diào)節(jié)丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度以迅速達到并維持目標麻醉深度。研究結(jié)果表明，兩組術(shù)后認知功能與術(shù)前相比均下降，但與D組相比，S組認知功能損傷較輕，可見NI指導下雙通道閉環(huán)靶控輸注麻醉對認知功能有一定的保護作用。

越來越多的科研和臨床案例表明麻醉藥物可以引起大腦形態(tài)和功能的改變，對老年患者的影響尤為顯著。這可能是因為老年人神經(jīng)元和突觸數(shù)目減少、功能下降，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及潛在毒性產(chǎn)物蓄積，這些過程均導致大腦儲備能力逐漸喪失，對各種損傷包括全麻藥物的神經(jīng)毒性敏感性增加[7- 8]。

丙泊酚是一種高脂溶性的靜脈麻醉藥，具有起效快、持續(xù)時間短、蘇醒快而完全等優(yōu)點，有研究表明丙泊酚通過增強GABAA受體功能抑制海馬細胞突觸的長時程增強表達而保護學習和記憶等認知功能[9- 10]。因此，選擇丙泊酚作為本次實驗患者的麻醉用藥。已有研究證明圍術(shù)期疼痛會造成POCD的發(fā)展[11]，充分鎮(zhèn)痛對于預防POCD必不可少。本研究兩組術(shù)后VAS評分差異無統(tǒng)計學意義，說明術(shù)后鎮(zhèn)痛在兩組間無差異，因此，術(shù)中充分鎮(zhèn)痛是本研究S組術(shù)后3 d認知評分優(yōu)于D組的可能原因。瑞芬太尼是芬太尼類μ型阿片受體激動劑，1 min左右即可在人體內(nèi)達到血-腦平衡，能夠在血漿和組織中代謝，不受肝、腎功能的影響，起效快且維持時間短，與芬太尼和吸入性全身麻醉藥品異氟醚相比，具有在人體中代謝快、患者術(shù)后清醒時間短等優(yōu)點。研究顯示術(shù)中瑞芬太尼可通過SOCS- e基因的表達增加及細胞因子IL- 6、IL- 10和血漿降鈣素原的快速應答輕微抑制炎癥反應，延長免疫系統(tǒng)激活時間[12]。已有許多循證醫(yī)學證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥反應確實參與了POCD的發(fā)生發(fā)展過程。也有研究指出瑞芬太尼相對芬太尼、七氟醚，術(shù)后認知損傷恢復更快[13]。

靶控輸注是一種基于藥代動力學和藥效動力學研究并與現(xiàn)代計算機技術(shù)相結(jié)合的輸注技術(shù)，它可以根據(jù)個體的需求使用藥物房室模型計算和制定個體的給藥方案，并能夠通過人工調(diào)節(jié)目標的血漿藥物濃度或效應室藥物濃度對麻醉深度進行適當?shù)目刂坪途S持。TCI技術(shù)可以快速達到并維持預期麻醉深度，更為精確地預測某一時刻下的血漿藥物濃度或效應室藥物濃度，增加了麻醉的可控性。

利用Narcotrend、腦電雙頻指數(shù)(BIS)進行麻醉深度監(jiān)測已經(jīng)是當今麻醉的趨勢，也有許多研究證實在一定麻醉深度范圍內(nèi)麻醉深度的控制與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Deiner等[14]報道腦電爆發(fā)性抑制有利于保護認知功能，并認為深麻醉是POCD的有效預防措施。Kang等[15]研究表明，維持麻醉深度在D2(NI分級)階段，也就是NI 37～46，可以更好地預防POCD的發(fā)生。我們前期的工作也證明NI 26～46是比較合適的麻醉深度[5]。在臨床中既要防止麻醉過淺造成術(shù)中知曉，又要避免麻醉過深所致神經(jīng)抑制過度。

丙泊酚和瑞芬太尼復合雙通道靶控輸注麻醉選擇了當前有利于保護認知功能的麻醉藥物，而且結(jié)合Narcotrend的指導和靶控輸注的合理應用，不僅可以實現(xiàn)藥物使用最大程度的精準化，也可以在術(shù)中維持合適的麻醉深度，減少術(shù)后并發(fā)癥如術(shù)中知曉，還可以抑制術(shù)后炎癥反應[16]。所以丙泊酚和瑞芬太尼雙通道靶控輸注麻醉不僅是結(jié)合其藥理、藥效的科學的輸注技術(shù)，而且是對患者的預后有著積極作用的麻醉技術(shù)。

MMSE量表是目前評價老年患者認知功能常用的評分量表，其包含以下7個方面：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言和視空間。通過問答方式定量評估患者認知功能，簡便易行，具有較高準確性。據(jù)報道其特異性為82%,敏感性為87%[17]。所以本實驗選擇MMSE評分作為評估標準。

綜上所述，Narcotrend指導下雙通道靶控輸注麻醉能夠維持穩(wěn)定的麻醉深度和足夠的鎮(zhèn)痛效果，且能適應個體差異性使丙泊酚和瑞芬太尼用藥達到最大程度精準化，使該種麻醉管理方式可以對老年患者術(shù)后認知功能有一定保護作用。這為以后研究閉環(huán)靶控輸注麻醉提供了一定理論基礎(chǔ)。本實驗雖然證明Narcotrend指導下的雙通道靶控麻醉確實有利于保護老年患者認知功能，為臨床工作者提供了一種思路，但是本實驗樣本量少，未證實兩組術(shù)中血流動力學及術(shù)后并發(fā)癥如低氧血癥等對POCD發(fā)生率的影響是否不同。此外，本研究僅觀察術(shù)后7 d患者的認知功能，兩組間長期認知功能水平是否存在差異，仍然需要繼續(xù)觀察。