化學消融術微創(chuàng)介入治療腰椎間盤突出癥的再認識

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(1.重慶市墊江縣人民醫(yī)院放射科，重慶408300；2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院中西醫(yī)結合科，重慶 408300)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)是一種影響人們正常生活和工作的常見病和多發(fā)病，臨床上大約有60%的腰腿痛是由LDH引起，青壯年和老年均為好發(fā)年齡[1]。在目前LDH的階梯式治療中，按創(chuàng)傷大小和治療費用升序排列，主要分為保守治療、微創(chuàng)介入、椎間孔鏡、開放性手術，各有不同的優(yōu)缺點和適應證，互為補充，具體治療方法的選擇取決于患者的年齡、病程、病理階段和臨床表現等。LDH患者保守治療效果差或者無效大于3個月時可以選擇微創(chuàng)介入。微創(chuàng)介入切吸術、射頻消融術、臭氧氧化術等用于治療腰椎間盤膨出型的盤內減壓術和膠原酶用于治療突出型的盤外溶解術[2]。國外文獻報道有效率為68%～79%，國內報道為70%～90%[3]。腰椎間盤化學消融術，如臭氧消融術及膠原酶溶解術在LDH治療方面發(fā)揮出較大優(yōu)勢，具有操作簡便、微創(chuàng)安全、住院時間短、費用低、療效確切等諸多優(yōu)勢[4-5]。現有的微創(chuàng)介入化學消融術(臭氧、膠原酶、消炎鎮(zhèn)痛液)能同時處理LDH患者盤內外髓核，對化學性炎癥、無菌性炎癥和腰椎間盤源性下腰痛有針對性療效，適宜保守治療和椎間孔鏡適應證較差的患者，以及對開放性手術恐懼的患者。

1 LDH研究現狀

1.1 LDH發(fā)病機理

人類醫(yī)學對LDH的研究己有百余年的歷史，臨床對其發(fā)病機制、病因病理及治療的認知有很大的進步，一般認為LDH是發(fā)生在已經有退行性改變的椎間盤，椎間盤內部分髓核組織向后穿過纖維環(huán)裂隙形成突出物所致。目前主要有幾種較為經典的機制學說[6]：①機械壓迫學說，纖維環(huán)內外層斷裂產生裂隙后，通過裂隙突出的髓核組織直接壓迫神經根產生功能障礙等癥狀，或者神經根受到牽拉導致腰腿痛；②化學炎癥學說，髓核內部含具有化學刺激性的多種蛋白，當接觸到神經根后，會釋放出組胺等制炎物質引起化學性炎癥，產生炎性粘連和疼痛；③自身免疫學說，髓核的多糖蛋白和蛋白質作為抗原物質具有免疫源性，在椎間盤纖維環(huán)病損的修復時期，新生的毛細血管會滲入到髓核組織內，觸發(fā)機體的免疫機制，產生免疫應答進而引起局部無菌性炎癥反應。

1.2 膠原酶的作用機理

1953年有報道從溶組織梭狀芽抱桿菌中可制備分離出膠原酶，并證實膠原酶能特異性地催化降解天然未變性的膠原，能夠在正常生理環(huán)境和酸堿度下有效分解髓核中的Ⅰ型和Ⅱ型膠原纖維，使其消融降解為多種氨基酸分子，被血漿中和吸收，膠原酶溶液與人體組織滲透壓相等，對組織細胞、非膠原蛋白物質無損害，毒性實驗表明膠原酶具有較大的安全范圍[7]。正常情況下髓核富含水分，髓核中膠原纖維呈松散的網狀排列，僅占髓核干重的20%～25%；纖維環(huán)中膠原纖維逐層分布似年輪般呈致密的同心圓，相鄰纖維層反向交叉排列且與椎間盤平面成±30°夾角，含量占纖維環(huán)干重的50%～70%；在腰椎間盤發(fā)生退行性改變時，髓核的水分含量降低，膠原纖維含量增高(可達60%)，所以膠原酶能對變性突出髓核產生較強的化學溶解作用。

1968年美國學者 Sussman進行了膠原酶對手術切除的人體腰椎間盤組織的體外溶解研究，并在動物試驗獲得成功之后，于1981年應用膠原酶治療了29例 LDH患者，獲得良好療效。1981年美國FDA批準了膠原酶的3期臨床試驗。1983年在西德召開的臨床醫(yī)療國際學術會議上，有報道稱膠原酶椎間盤溶解術雙盲法的臨床研究結果，療效在80%以上。我國從1972年開始由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進行膠原酶的研究。膠原酶的酶活性穩(wěn)定在250 U/mL，膠原纖維溶解度在65%～90%，常溫下稀釋于生理鹽水6 h后酶活性下降75%，需現場配置使用；腰椎間盤內治療劑量400～600 U/1～2 mL，腰椎間盤外治療劑量1 200 U/3～5 mL，半數致死量7 000～9 000 U/kg。1975年上海市徐匯區(qū)人民醫(yī)院率先將其應用于臨床治療LDH，并取得較好療效[8]。

1.3 臭氧的作用機理

近幾十年來，人們逐步重視臭氧對人體的生理作用，意大利Siena大學的Bocci教授是其中的佼佼者，他對于臭氧的作用機理進行了大量基礎研究。臭氧作為一種強氧化劑，氧化速度是氧氣的300～600倍，它的強氧化性是分解椎間盤內髓核的蛋白質和多糖大分子聚合物的基礎，髓核組織失去水分后固縮、變性、壞死，減低盤內壓力，使纖維環(huán)回縮，從而緩解神經根的壓迫；臭氧通過刺激血管內皮細胞釋放一氧化氮和血小板生長因子、促使免疫抑制因子擴張血管、改善靜脈回流來達到炎癥吸收和抗炎作用，抑制局部免疫反應，減輕或消除神經根的水腫，達到消炎止痛的目的[9]。常態(tài)下臭氧的半衰期是22.5 min，治療時需要現場配置，即配即用、保持活性。

既往文獻報道，近十年來注射臭氧在腰椎間盤內是一種歐洲多國治療LDH的方法[10-11]。意大利Pietrogrande于1994年首先將醫(yī)用臭氧應用于LDH的治療，后來Andreula等也先后取得了較好的臨床療效。意大利Alexandre報道了1994～2000年的一份多中心研究結果，臭氧治療的優(yōu)良率達80.9%，有效率高達93%。國內學者對化學消融術進行薈萃分析，納入897例患者，結果顯示臭氧與膠原酶對LDH均有確切療效[12]。

2 發(fā)展動態(tài)分析

膠原酶髓核溶解術以及臭氧盤內注射術作為一種治療效果比較滿意的微創(chuàng)介入術，逐漸廣泛應用于臨床醫(yī)療，從最開始的骨科逐漸發(fā)展至疼痛科、康復理療科、放射介入等多個科室。手術方式也由原來單純椎間盤內注射的方式，逐漸發(fā)展為椎間盤內外聯合注射，椎間孔硬膜外腔前間隙、經骶裂孔及骶后孔注射、側隱窩、小關節(jié)突內側緣靶點穿刺注射等20余種治療方式[13]。

陳家驊等[14]在2005年報道CT引導下定點髓核溶解術，提出CT引導安全可靠，可將膠原酶分別注射到突出物靶內及其表面，避免腰椎間盤盤內注入膠原酶，防止術后盤內壓短時間內增高導致患者疼痛以及后期盤內髓核溶解吸收后繼發(fā)椎間隙狹窄。后來在此基礎之上，王忠三等[15]在2013年報道了改良的治療方式，提出腰椎間盤盤外靶點穿刺后注入小劑量膠原酶，聯合盤內臭氧注射完成盤內減壓，利用臭氧和膠原酶優(yōu)勢互補，治療巨大型腰椎間盤突出的優(yōu)良率達90.0%，突破了既往文獻提及的巨大突出物這一化學消融術治療禁忌證，遠期療效滿意，但也指出臭氧聯合膠原酶靶點注射后短期多數患者會出現腰背痛。于海賓等[16]在2016年報道了“三增加”治療巨大型腰椎間盤突出，即適當增加膠原酶注射劑量、注射途徑、治療次數，療效滿意，可以作為該病的一種治療選擇。國內有文獻報道了臭氧和膠原酶聯合治療的效果高于單純膠原酶髓核溶解術[15]；魏小琴等[17]的Meta分析結論也支持兩者聯合治療的模式療效更優(yōu)，臭氧聯合膠原酶的化學溶解術遠期療效90%，6個月時的優(yōu)良率保持穩(wěn)定達到95%?；瘜W消融術從早期的臭氧、膠原酶單獨使用，已逐漸轉變?yōu)槁摵鲜褂脼橹?，多種手術入路可供選擇，根據患者個體差異及具體情況分析制定，成為我國治療LDH的有效手段之一[18]。

3 化學消融術存在的問題

化學消融術治療LDH至今仍存在一些問題，有待統(tǒng)一。各地區(qū)的盤外注射膠原酶用量1 200 U大致相似，而盤內注射的不同用量，400 U、600 U、1 200 U均有報道。有綜述描述了使用膠原酶400 U與1 200 U治療LDH的療效觀察[8]；田素明等[19]研究報道通過硬膜外腔側隱窩注射膠原酶1 200 U與2 400 U治療LDH，兩個差異明顯的單位用量在療效上卻無顯著差異，符合酶促反應的米氏方程指出的當酶相對于底物的數量過大或濃度過高的時候，化學反應速度無明顯差別，即與療效成非正比關系。另外，文獻中報道的膠原酶所使用濃度，600 U稀釋溶解于1 mL、2 mL、3 mL、6 mL生理鹽水均有報道，與此相似的醫(yī)用臭氧的使用濃度，40～60 μg/mL均有出現，具一定差異性，無統(tǒng)一標準。

化學溶解術最大的風險是在穿刺進針時誤傷硬膜囊，導致隨后注入的膠原酶進入蛛網膜下腔，輕則引起化學性腦脊膜炎，重則可能截癱，甚至死亡，早期曾有過少量報道，國內也曾一度叫停膠原酶的使用，有個案報道指出盡早進行腦脊液置換可以治療該并發(fā)癥[20]。后來在造影劑的應用及利多卡因實驗(先注射含少量激素的2%利多卡因，觀察10～20 min，然后檢查患者下肢反射、感覺和肌力，排除椎管內麻醉跡象后，方可注入膠原酶溶液)、選擇安全三角區(qū)入路和MSCT引導等多項措施規(guī)避風險后，現該并發(fā)癥已罕見，但仍需我們充分認識其風險，術中提高警惕[21]。

繼臭氧、膠原酶的聯合使用之后，在實踐中我們還發(fā)現臭氧除了有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果外，術中注入臭氧可擴大穿刺層面的椎管間隙，分離炎性粘連，使后續(xù)的藥液獲得更好的分布彌散浸潤，有助于提高療效[22]。最后注入配比適量的腺苷鈷胺、得保松、利多卡因的消炎鎮(zhèn)痛液，有利于阻斷痛覺傳導通路的惡性循環(huán)，擴張毛細血管、改善局部的微循環(huán)，擴大神經根的周圍間隙、鈍性分離神經根的粘連，在稀釋致痛介質之后起到緩解組織細胞的水腫滲出，快速消炎鎮(zhèn)痛、緩解患者疼痛。吳智群等[23]提出地塞米松(激素)、利多卡因(麻醉藥)、歐乃派克(造影劑)單一與膠原酶配伍均會不同程度的抑制膠原酶溶解活性，當其中任意兩種或三種同時混合使用時，會進一步加重對膠原酶活性的抑制，因此使用膠原酶治療LDH的過程中，建議不要混合配伍使用，以免降低療效。董章利等[24]提出，利多卡因確實會抑制膠原酶的活性，與前者觀點一致，但地塞米松和膠原酶混合后對其活性無確切影響，并且利多卡因和地塞米松混合后能消除前者對酶活性的抑制作用。雙方論點并不一致，所以在國內的化學消融術中，消炎鎮(zhèn)痛液的聯合使用沒有臭氧聯合膠原酶那么旗幟鮮明的獲得一致認同，也正因為如此，不少同行一直堅持不使用消炎鎮(zhèn)痛液[25]。

4 影像引導方式

化學消融術等微創(chuàng)介入術開展至今大都使用C型臂X射線機引導，而隨著CT技術的發(fā)展，特別是多層螺旋CT(multisice computed tomography，MSCT)得到廣泛應用，其時間分辨率、空間分辨率及密度分辨率均較常規(guī)CT有更大的性能提升，掃描出高清晰無重疊的斷面影像，利于觀察責任椎間盤、神經根、硬膜囊等結構，配合計算機軟件的發(fā)展和多種圖像后處理技術的完善，可獲得更為詳細的病變細微結構信息。薄層掃描可降低部分容積效應影響，準確顯示椎間盤的中心層面，并清晰地顯示椎旁兩側走行的神經根；多平面重建(MPR)指引安全快速的穿刺路徑，可節(jié)約手術時間，提高穿刺成功率和減少并發(fā)癥。C型臂X射線機顯示的是前后或左右的重疊圖像，僅能顯示高密度的骨骼而無法顯示椎間盤、硬膜囊、神經根等軟組織結構，因此相較CT引導而言術中穿刺安全性更高，并有文獻指出相同掃描范圍條件下，MSCT可以較常規(guī)CT減少13%～42%的總有效劑量，即減少了患者接受的輻射劑量[26]，而C型臂X射線機每次都需要來回旋轉球管，然后再投照患者腰椎前后位及側位，通過正側位的對比觀察來確認穿刺針路徑和靶點，耗時較長。因此MSCT引導具有成像快、組織層次清晰、精準制導、穿刺安全等諸多優(yōu)勢。

C型臂X射線機下穿刺到位后注入造影劑，主要是用于了解有無硬膜囊損傷，避免后續(xù)注入膠原酶損害神經而導致癱瘓等嚴重的并發(fā)癥，而CT引導下在此基礎之上還能快速而清晰地顯示造影劑在硬膜外間隙及髓核突出物的分布情況。王志力等[27]報道了CT引導下在腰椎間盤突出物注入少量造影劑可指引術者根據需要調整針道針位，以達到更好的藥液分布。牟桂玲等[28]報道了CT引導下根據腰椎間盤造影顯示纖維環(huán)撕裂類型(包容型、突出型、破裂型)的CT圖像，指導后續(xù)注入藥物的搭配、濃度及劑量，以獲得更好的療效。

我們在實踐中參考達拉斯CT椎間盤造影評價系統(tǒng)(dallas discogram description，DDD)設計治療方案(圖1)，例如腰椎間盤盤內臭氧+膠原酶、盤外膠原酶的注射治療模式，用于纖維環(huán)全層撕裂伴造影劑外漏入硬膜外間隙的情況(DDD5級)，因為藥液會順著纖維環(huán)單一裂隙進入向后突出的髓核組織。

腰椎間盤退行性改變伴纖維環(huán)彌漫性撕裂的分型(DDD7級)，由于纖維環(huán)多處裂隙的存在，無法保證盤內注入的膠原酶會順著裂隙進入突出纖維環(huán)的髓核組織，應減少膠原酶用量，避免膠原酶過度溶盤出現遠期椎間隙狹窄。李家開等[29]報道了CT引導下注射臭氧治療LDH患者78例，5種臭氧分布類型對療效影響的詳細情況，這是C型臂射X線機無法勝任的。葉禮新等[30]比較了C型臂X射線機106例和CT機95例分別作為引導方式行微創(chuàng)化學消融術，結果顯示CT不僅能更有效的避免手術并發(fā)癥(如出血、神經損傷等)，還能進一步提高療效。杜鵬等[31]指出采用CT引導下的步進式穿刺，清晰分辨并避開神經根及脊髓，安全可靠無一例并發(fā)癥，精確測量穿刺靶點所需角度、深度，提高手術療效。

5 展望

在不斷的實踐探索中發(fā)展改良化學消融術，嚴格掌握適應證，執(zhí)行正確的手術流程，遵循“藥達病所，酶達底物”的基本原則，化學消融術不失為一種治療LDH的有效方法，推薦使用MSCT作為引導，因其精準、微創(chuàng)、安全、有效、操作簡便，患者住院時間短、醫(yī)療費用低、并發(fā)癥少，即便失敗也不影響再次手術，易于患者接受等優(yōu)點，或將成為LDH患者繼保守治療之后的首選治療方法之一。鑒于化學消融術治療LDH涵蓋疼痛學、局部解剖學、藥理學、放射學等諸多學科專業(yè)知識和非血管介入手術的穿刺技術技巧，及其嚴重并發(fā)癥的存在，建立相關的醫(yī)療技術準入制度，制定藥液用法用量的行業(yè)標準，是我們未來需要關注的問題。

a:L4～L5椎間盤右后外側入路盤內治療入路和針位示意圖 白色長箭標示左側腰5神經根，白色短箭標示右側L5神經根，兩者均顯示清晰；b:L4～L5(白色短箭)及腰5/骶1(白色長箭)椎間盤穿刺路徑(安全三角區(qū))的VR三維重建圖像；c:L4～L5椎間盤造影，顯示纖維環(huán)破裂類型是單一的后部撕裂，非纖維環(huán)彌漫性撕裂，以及造影劑分布情況，指導治療方案的制定 白色長箭標示纖維環(huán)后部的裂隙；d:L4～L5椎間盤盤內治療結束，退針至盤外，行硬膜囊外前間隙治療的針位示意圖 白色長箭示硬膜外前間隙臭氧分布滿意，白色短箭示椎間盤內臭氧分布滿意，白色燕尾形箭示經臭氧松解后的左側L5神經根

圖1參考達拉斯CT椎間盤造影評價系統(tǒng)(DDD)設計治療方案