異常凝血酶原、強(qiáng)離子隙等指標(biāo)在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用

[摘要] 目的 研究強(qiáng)離子隙（SIG）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（AFP）等指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌（HCC）患者中輔助診斷及預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。 方法 方便收集整理2013年1月—2017年12月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院住院的82例HCC患者及正常對(duì)照60例的免疫生化檢查結(jié)果。PIVKA-Ⅱ、AFP水平分別使LUMIPULSE G1200化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及貝克曼DXI-800化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測(cè)，使用丹麥雷度ABL800血?dú)夥治鰞x和美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800生化儀檢測(cè)患者血?dú)?、血生化結(jié)果，運(yùn)用Stewart Figge方程計(jì)算出SIG值。 結(jié)果 ①82例HCC患者與60例正常對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)比較，HCC組SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、 AG、Na+、K+、HCO3-檢測(cè)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、 AG值分別為（4.98±0.22）mmol/L、（483.68±5.25）mAU/mL、（148.62±2.23）ng/mL、（152.23±2.22）μmoI/L、（16.27±1.24）mmol/L，而相應(yīng)正常對(duì)照組分別為（1.05±0.57）mmol/L、（17.85±1.38）mAU/mL、（3.35±0.28）ng/mL、（88.95±1.43）μmoI/L、（10.67±3.12）mmol/L（t=5.56、660.08、258.16、89.57、5.56），其中PIVKA-Ⅱ（t=660.08），AFP（t=258.16）差別較大，Cr、AG和SIG差別次之，其余5項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.10）；②21例HCC死亡組與61例HCC存活組各指標(biāo)對(duì)比，SIG、PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、AG、HCO3-、Na+、CL-檢測(cè)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在HCC酸堿失衡檢測(cè)指標(biāo)中，SIG、Cr、AG、HCO3-、Na+、CL-檢測(cè)值分別為（15.52±3.03）mmol/L、（187.38±11.45）μmoI/L、（22.31±2.13）mmol/L、（16.13±2.42）mmol/L、（130.09±9.15）mmol/L、（96.56±8.48）mmol/L，而正常對(duì)照組分別為（1.72±0.92）mmol/L、（115.82±9.34）μmoI/L、（11.78±2.43）mmol/L、（21.23±2.41）mmol/L、（142.56±16.55）mmol/L、（108.26±14.35）mmol/L（t=13.76、71.32、10.50、5.08、12.43、11.66），其余5項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.20）。SIG均值死亡組/存活組為9.03為最高（t=13.76）， SIG檢測(cè)值對(duì)HCC住院患者病死率預(yù)測(cè)功能強(qiáng)，而HCO3-、乳酸鹽、PH較弱。 結(jié)論 ①組合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ、AFP提高了HCC診斷的特異性及敏感性，能早期發(fā)現(xiàn)HCC患者；②SIG檢測(cè)值對(duì)HCC病死率預(yù)測(cè)功能強(qiáng)，SIG在HCC將死亡患者全程監(jiān)測(cè)中對(duì)病情預(yù)后評(píng)估具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 異常凝血酶原；甲胎蛋白；強(qiáng)離子隙；原發(fā)性肝癌；危重癥；血?dú)夥治觯蝗樗?/p>

[中圖分類號(hào)] R589.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）05（c）-0170-05

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the value of combined detection of SIG， PIVKA-II， and AFP in the diagnosis and prognosis of patients with primary hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods The results of immunohistochemical tests were collected conveniently from 82 patients with HCC admitted to the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University from January 2013 to December 2017 and 60 normal controls. The levels of PIVKA-II and AFP were tested with the LUMIPLUS G1200 chemiluminescent immunoassay system and the Beckmann DXI-800 chemiluminescent immunoassay system. The patients were tested for blood gas and blood using the Danish Rayleigh ABL800 blood gas analyzer and Beckman Coulter AU5800 biochemical analyzer. Biochemical results were calculated using the Stewart Figge equation. Results ①The SIG， PIVKA-II， AFP， Cr， AG， Na+， K+， and HCO3- values in 82 HCC patients and 60 normal controls were significantly different （P<0.01）. Among them， SIG， The PIVKA-II， AFP， Cr， and AG values were （4.98±0.22） mmol/L， （483.68±5.25）mAU/mL， （148.62±2.23）ng/mL， （152.23±2.22）μmoI/L， （16.27±1.24） mmol/L， respectively， while the corresponding normal controls were （1.05±0.57）mmol/L， （17.85±1.38） mAU/mL， （3.35±0.28）ng/mL， （88.95±1.43）μmoI/L， （10.67±3.12）mmol/L （t=5.56， 660.08， 258.16， 89.57， 5.56）， respectively， in which the t value of PIVKA-II was 660.08， the t value of AFP was 258.16， and the difference was larger. Cr， AG， and SIG were different. The other 5 indicators were not statistically different （P>0.10）；② 21 cases of HCC death group and 61 cases of HCC survival group compared the indicators， SIG， PIVKA-II， AFP， Cr， AG， HCO3-， Na+， CL- The detected values were statistically different （P<0.01）. Among the HCC indicators of acid-base imbalance， the detected values of SIG， Cr， AG， HCO3-， Na+， and CL- were （15.52±3.03） mmol/L， （187.38±11.45） μmoI/L， （22.31±2.13） mmol/L， （16.13±2.42） mmol/L， （130.09±9.15） mmol/L， （96.56±8.48） mmol/L， while the normal control group was （1.72±0.92） mmol/L，（115.82±9.34） μmoI/L， （11.78±2.43）， mmol/L （21.23±2.41） mmol/L，（142.56±16.55） mmol/L， （108.26±14.35） mmol/L （t= 13.76， 71.32， 10.50， 5.08， 12.43， 11.66）， respectively， and there were no statistically significant differences among the other five indicators （P>0.20）. The SIG mean death group/survivor group had the highest score of 9.03 and the t value of 13.76. The SIG test had a strong prediction function for HCC in-patient mortality， but HCO3-， lactate， and PH were weak. Conclusion ①The combined detection of PIVKA-II and AFP improves the specificity and sensitivity of HCC diagnosis and enables the early detection of HCC patients.② The SIG detection value has a strong predictive function for the mortality of HCC. SIG monitors the condition of the patient during the whole course of HCC surveillance. Prognostic evaluation has important guiding value.

[Key words] Abnormal prothrombin； Alpha-fetoprotein； Strong ion gap Primary liver cancer； Critical illness； Blood gas analysis； Lactic acid

我國(guó)乙型肝炎感染率約10%，是人群肝癌發(fā)病率持續(xù)升高重要原因，肝癌發(fā)病率位居我國(guó)惡性腫瘤第3位，死亡率高居各種癌癥性相關(guān)疾病的第2位。因此，早期發(fā)現(xiàn)及診斷、系統(tǒng)規(guī)范針對(duì)性治療，及時(shí)控制并發(fā)癥是延長(zhǎng)HCC患者生存期的最關(guān)鍵手段。HCC檢測(cè)中目前較常用的經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物為AFP，但其靈敏度和特異性尚不能完全滿足臨床需求[1]。近些年來(lái)，在HCC診斷領(lǐng)域不斷出現(xiàn)新的有重要價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，如PIVKA-Ⅱ，它在日本已經(jīng)得到成熟大范圍推廣應(yīng)用， PIVKA-Ⅱ引入中國(guó)在臨床中逐漸廣泛應(yīng)用引起專家重視。而新近國(guó)內(nèi)提出的SIG指標(biāo)是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)死亡率的變量[2]。為探究HCC患者中SIG、PIVKA-Ⅱ、AFP、等指標(biāo)組合檢測(cè)在該疾病輔助診斷及預(yù)后評(píng)估全程監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。該文對(duì)該院2014年1月—2017年12月收治的82例HCC患者及正常對(duì)照60例的免疫生化檢查結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集整理福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院（三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院）收治的82 例HCC住院患者，男性、女性分別為 46例、36 例，年齡段為 33～72 歲，年齡均值（57.3±7.2）歲。所有HCC患者分為A、B兩組，其中 A 組為HCC死亡組患者21例，男性為15 例 ，女性為 6 例，平均年齡（54.6±7.7）歲； B組為HCC存活組患者61例，其中男性 41 例，女性20 例，平均年齡（55.2±6.9）歲。A、B組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。AB 組均通過(guò)“HCC的全國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)”確診，如： 肝腫物穿刺活檢，通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像（PET-CT）及血清學(xué)AFP檢查明確診斷，所有病例必須排除使用維生素K及華法林。正常對(duì)照組為60例，男性、女性分別為37例、23例，年齡段布為32～73歲，年齡均值（54.4±8.0 ）歲。該研究已征得患者知情同意，報(bào)備福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)通過(guò)，其操作嚴(yán)格遵循1975年的《赫爾辛基宣言》的倫理學(xué)指南。

1.2 儀器與試劑

使用丹麥雷度ABL800血?dú)夥治鰞x、美國(guó)庫(kù)爾特貝克曼AU5800生化儀、LUMIPULSE G1200化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)、美國(guó)貝克曼DXI-800化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)及專機(jī)試劑。

1.3 研究方法

PIVKA-Ⅱ、AFP水平分別使LUMIPULSE G1200化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及貝克曼DXI-800化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測(cè)。使用丹麥雷度ABL800血?dú)夥治鰞x和美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800生化儀檢測(cè)患者血?dú)狻⒀Y(jié)果，SIG值由Stewart Figge方程計(jì)算出，公式如下：①SIG=AG-A-=AG-{[albumin g/dL]×（1.2×pH-6.15）+[phosphate mg/dL]（0.097×pH-0.13）}[3]；②磷酸鹽 mg/dl=磷mmol/L /0.323；③AG=K++NA+-CL--HCO3-。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理，計(jì)量資料采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCC組與正常對(duì)照組13項(xiàng)免疫生化指標(biāo)比較

82例HCC患者與60例正常對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)比較，SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、AG、Cr、K+、Na+、HCO3-差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 HCC死亡組與HCC存活組13項(xiàng)免疫生化指標(biāo)比較

21例HCC死亡組與61例HCC存活組各指標(biāo)對(duì)比，SIG、AG、Cr、HCO3-、Na+、CL-、PIVKA-Ⅱ、AFP值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

3 討論

PIVKA-Ⅱ是輔助診斷HCC新的特異腫瘤標(biāo)志物，與AFP比較具有更高靈 敏 度 和 特 異 度。HCC治愈率較低、病死率很高，對(duì)我國(guó)國(guó)民健康造成危脅，對(duì)其早期血清腫瘤標(biāo)志物的研究，可從高危人群中早發(fā)現(xiàn)早診斷HCC患者，經(jīng)過(guò)早期治療可提高HCC患者生存期限。AFP及其異質(zhì)體作為診斷HCC的較特異性輔助指標(biāo)，在臨床普查中廣泛應(yīng)用，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其敏感性與特異性存在著較大局限性。有時(shí)病毒性肝炎、肝硬化[3]等良性肝臟疾病或卵巢瘤、畸胎瘤等[4]惡性腫瘤的檢測(cè)結(jié)果也會(huì)升高。我國(guó)HCC早期診斷率只有大約15%，且確診時(shí)多數(shù)HCC患者處于中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)，5年生存率只有不到2%～10%，平均生存期短到4～6個(gè)月。過(guò)去的15年中日本的HCC患 者 生 存 期從5.1%上升到42.7%得益于于PIVKA-Ⅱ在臨床中廣泛應(yīng)用，在HCC防治上取得了舉世矚目的防治效果。

PIVKA-Ⅱ作為HCC新發(fā)現(xiàn)的較特異腫瘤標(biāo)志物，1984年由Liebman等[5]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)并首次提出，它是肝臟合成的無(wú)凝血活性物質(zhì)，由于維生素K缺乏或者拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)生成的蛋白質(zhì)，別稱脫-γ-羧基凝血酶原。這一觀點(diǎn)現(xiàn)早已被世界公認(rèn)。它是HCC惡性腫瘤細(xì)胞中凝血酶原前體轉(zhuǎn)譯失誤后導(dǎo)致羧化缺陷而生成，致使HCC中PIVKA-Ⅱ過(guò)度表達(dá)。近年隨著血清PIVKA-Ⅱ測(cè)定方法學(xué)的進(jìn)步，以及檢測(cè)靈敏度和特異度的提高，使得該指標(biāo)經(jīng)美國(guó)FDA和CFDA批準(zhǔn)作為HCC標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。

2009年出版的《日本肝癌學(xué)會(huì)肝癌診療規(guī)范》及2011年我國(guó)衛(wèi)生部出版發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》將PIVKA-Ⅱ檢測(cè)收入其中。組合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ和AFP用于HCC高危人群如肝纖維化肝硬化、慢性乙型肝炎、其它消化系統(tǒng)惡性腫瘤早期篩查有重要意義。

在HCC早期診斷與治療預(yù)后中， PIVKA-Ⅱ具有重要意義。82例原發(fā)性肝癌組與60例正常對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)比較檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。兩組間SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、AG、Cr、K+、Na+、HCO3-差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。確診為HCC死亡組PIVKA-Ⅱ均值為（483.68±5.25）mAU/mL明顯高于正常對(duì)照組（17.85±1.38）mAU/mL。PIVKA-Ⅱ是肝臟在凝血酶原前體轉(zhuǎn)譯失誤后合成的，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變、羧化酶基因表達(dá)水平下降或者肝細(xì)胞內(nèi)存在羧化酶抑制劑時(shí)HCC患者血清值含量升高，而在健康人群血清中無(wú)法檢測(cè)到，慢性肝炎患者血清異常凝血酶原水平也為陰性[6]。值得注意的是HCC血清PIVKA-Ⅱ會(huì) 隨 腎功能損害程度的加重而逐漸升高。Voong等學(xué)者分析腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）中，觀察到血清PIVKA-Ⅱ水平伴隨GFR的下降而呈上升趨勢(shì)，尤其是血液透析患者升高更為明顯[7]。有時(shí) PIVKA-Ⅱ的升高也可見(jiàn)于肺腫瘤特別是 肺 腺 癌，其產(chǎn) 生原因仍不清楚[8]。

由于 AFP 在判斷HCC 的預(yù)后效果仍不能令人滿意，特別是對(duì)于 AFP 表達(dá)陰性或 < 400 ng/mL的HCC患者，在療效和預(yù)后的判斷中存在不一致情況。但是PIVKA-Ⅱ在 AFP < 400 ng/mL的HCC組中仍具有較高的濃度，且HCC行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE） 治療惡化時(shí)如腫瘤增大或出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈栓塞時(shí)，PIVKA-Ⅱ 水平升高更明顯，說(shuō)明在 AFP在 < 400 ng/mL時(shí)PIVKA-Ⅱ仍然可以用于判斷 TACE 術(shù)治療效果，比用 AFP 更具優(yōu)勢(shì)。這與PIVKA-Ⅱ可能通過(guò)某些機(jī)制導(dǎo)致肝癌細(xì)胞更具侵襲性相關(guān)。作為HCC較特異輔助診斷的風(fēng)險(xiǎn)因子， HCC患者PIVKA-Ⅱ與正常對(duì)照組比較t值為660.08差別最大，AFP的t值為258.16差別次之， PIVKA-Ⅱ診斷敏感性及特異性高于AFP[9]，與 Poté 等[10]的報(bào)告結(jié)果相符合。

SIG在HCC將死亡患者全程監(jiān)測(cè)中對(duì)病情預(yù)后評(píng)估具有重要指導(dǎo)價(jià)值。21例HCC死亡組與61例HCC存活組的指標(biāo)中SIG、AG、Cr、HCO3-、Na+、CL-、PIVKA-Ⅱ、AFP值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），結(jié)果見(jiàn)表2。其中HCC的SIG值死亡組/存活組9.03為最高。相關(guān)研究表明，SIG、陰離子間隙、乳酸、堿剩余在酸堿變量急救檢測(cè)中，都有較強(qiáng)預(yù)測(cè)能力，但SIG在各指標(biāo)中是預(yù)測(cè)死亡率最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因子。在HCC危重癥患者呼吸功能及酸堿紊亂判斷、治療、預(yù)后中動(dòng)態(tài)的動(dòng)脈血?dú)獗O(jiān)測(cè)非常重要，SIG對(duì)于酸中毒患者預(yù)測(cè)能力比AG更具優(yōu)勢(shì)[11]。

在HCC死亡組中Cr 為（187.38±11.45）μmoI/L與存活組（85.82±9.34）μmoI/L水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在清除人體內(nèi)代謝廢物及維持體內(nèi)水、電解質(zhì)濃度及酸堿平衡中腎臟發(fā)揮重要的功能。白蛋白數(shù)值波動(dòng)不影響SIG，在腎功能衰竭時(shí)由于酸堿失衡導(dǎo)致白蛋白減少而引起其它血?dú)馍笜?biāo)出現(xiàn)較大波動(dòng)，此時(shí)SIG檢測(cè)更顯得重要，在早期腎損傷方面SIG與肌酐比較更具優(yōu)勢(shì)，且SIG在疾病晚期時(shí)與腎損傷程度成正比例關(guān)系[2]，在人體高乳酸低白蛋白血癥情況下，隨著PCO2逐步減少，同AG比較， SIG與呼吸性酸中毒堿中毒關(guān)系不大，檢測(cè)結(jié)果較穩(wěn)定。因此，SIG適合HCC危重癥患者酸堿紊亂的監(jiān)測(cè)， SIG是反映全身的氧代謝情況和機(jī)體組織灌注損傷程度的重要指標(biāo)，在21例HCC死亡組與61例存活組比較，SIG 均值為（15.52±3.03）mmol/L明顯高于存活組（1.72±0.92）mmol/L，（t=13.76，P<0.01）。Kap lan等學(xué)者[12]統(tǒng)計(jì)性調(diào)查研究表明，在評(píng)價(jià)死亡組（n=26）和存活組（n52 ）的SIG檢測(cè)值分別為： （8.3±4.4） mmol/L及（1.3±3.6） mmol/L，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），明顯高于其它生化、血?dú)庵笜?biāo)，而HCO3-、乳酸鹽、PH較弱，SIG檢測(cè)值對(duì)住院患者病死率預(yù)測(cè)功能強(qiáng)，該研究與Kap lan等學(xué)者研究結(jié)果一致。

HCC患者中聯(lián)合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG意義：組合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ、AFP提高了HCC診斷的特異性及敏感性，能早期發(fā)現(xiàn)HCC患者；SIG對(duì)HCC病死率預(yù)測(cè)功能強(qiáng)，在HCC患者中的將死亡患者預(yù)后中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值；聯(lián)合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG3項(xiàng)指標(biāo)在HCC患者診斷、治療、預(yù)后中具有重要指導(dǎo)意義，SIG有望成為HCC將死亡患者臨床全程診療監(jiān)測(cè)中又一衡量病情輕重的風(fēng)險(xiǎn)因子。

綜上所述，在判斷ICU中HCC危重癥患者酸堿平衡紊亂及病死率預(yù)測(cè)時(shí)，PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG聯(lián)合檢測(cè)具有重要意義。動(dòng)脈血?dú)馑釅A失衡的發(fā)生，是HCC危重癥患者重要致死原因。及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正HCC患者血電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，對(duì)多器官功能衰竭改善及預(yù)后有重要意義。SIG值只需公式由電腦自動(dòng)計(jì)算，不增加額外醫(yī)療支出。當(dāng)然，該研究存在局限性，它只是一個(gè)單中心研究，地域及選擇偏移都可能造成數(shù)據(jù)偏差；而且是小樣本，只收集到21個(gè)死亡組病例；同時(shí)沒(méi)有考慮臨床藥物等綜合治療措施的干擾因素。希望以后能廣泛收集多家醫(yī)院病例，完善PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG在HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的研究。

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（收稿日期：2018-03-07）