第三十講 實驗研究中小試流程的選擇和討論

徐靜安 楊 晴 韋洪寶

《新型苯乙烯-馬來酸酐分子量調節(jié)劑的設計、合成與應用》是上海化工研究院青年成才項目扶持計劃2015年第一批支持的項目之一，2017年1月進行了驗收。我先后參與了項目的立項篩選評審、實驗方案討論、技術總結修改驗收等。楊晴負責的該項目取得了很好的成效，該項目執(zhí)行過程符合我對青年成才項目扶持計劃的理解：除了開辟專門渠道由青年科技人員主持項目研究外，項目要有探索創(chuàng)新點；項目應有新的學習、應用知識點。為此和楊晴、韋洪寶碩士合作，對調節(jié)劑中間體1,4-丁二醇（BDO）二縮水甘油醚的合成部分，在實驗方法上作進一步的討論。

一 實驗研究的一般概念

實驗研究是科學研究四大范式中最基本的范式。通過數(shù)據(jù)處理技術對輸入變量x、輸出變量y建立相互依賴的定量關系，對研究對象的過程進行描述及優(yōu)化。見圖1。

圖1 實驗研究概念示意圖

圖1 中U是實驗時可以記錄但難以控制的“非可控因子”，如環(huán)境溫度、濕度、電壓波動、原材料的均勻性……，這些“噪聲”歸入誤差處理。如果專業(yè)知識分析表明，U中某個因子對y的影響較大，就應采取技術措施加以控制和檢測，如鋼瓶氨氣中含水率對反應的影響等。

實驗研究不直接對過程本身進行層層剖析及輸入x對輸出y的因果機理進行研究。一般來說，對過程“一無所知”——黑體，清晰透徹——白體，而大多數(shù)的研究對象是模糊——灰體。實驗研究對淺灰到深灰的研究對象，特別是工程技術開發(fā)是個有效的方法。

結合本案例，通過專業(yè)知識及文獻的查閱可知，關于調節(jié)劑的中間體1,4-丁二醇二縮水甘油醚的合成，可供選擇的技術路線有兩步法和相轉移法。

（1）兩步合成法

（2）相轉移催化法

文獻兩步法分離前的綜合收率為85%，相轉移催化劑有四丁基硫酸銨（TBSB）、四丁基氯化銨（TBAC）、四丁基溴化銨（TBAB）、四乙基溴化銨（TEAB）、十二烷基三甲基氯化銨（DTAC）、十六烷基三甲基溴化銨（HTAB）等。隨著相關專業(yè)知識的學習、積累，灰體的灰度將降低，研發(fā)將更有針對性，提高效率。

研究對象為灰體，要在有限目標、有限時間內進行工程性技術開發(fā)，可采用的小試研發(fā)流程為：探索性實驗-單因素考察-綜合優(yōu)化-驗證實驗。由于楊晴碩士在綜合優(yōu)化環(huán)節(jié)中初次學習、應用均勻設計，為降低技術風險加強了單因素考察尋優(yōu)工作。根據(jù)技術了解的深淺，本案例中安排探索實驗的環(huán)節(jié)，對于技術路線的探索是十分必要的。

二 1,4-丁二醇二縮水甘油醚的合成案例

1 單因素探索實驗

技術路線探索：

（1）兩步法

a.原料配比對反應收率的影響（見表1）

表1 原料配比對兩步法反應收率的影響

結果分析：

本次反應的理論投料比為 n(ECH)∶n(BDO)=2∶1，隨著環(huán)氧氯丙烷用量的增大，收率也呈增大趨勢；當n(ECH)∶n(BDO)=2.50∶1 時，收率最大為 54.0%；繼續(xù)增大其用量，收率反而開始降低，這是由于過量的環(huán)氧氯丙烷發(fā)生自聚合，產生了大量的低聚物，從而降低了收率。

b.催化劑用量對反應收率的影響（見表2）

表2 催化劑用量對兩步法反應收率的影響

結果分析：

兩步法合成1,4-丁二醇二縮水甘油醚中由于催化劑使環(huán)氧基團開環(huán)，導致反應中產生大量的多聚體，造成收率下降。對原料配比和催化劑用量進行優(yōu)化后，最高產率只有54.18%（文獻中85%為粗產物，未經提純），不能滿足該項目指標要求，需要重新探索新的合成路線。

（2）相轉移催化合成法

初步判斷兩步法難以達到項目開發(fā)要求，改為探索相轉移法，為提高數(shù)據(jù)穩(wěn)定性，采用平行重復樣本n=3。相轉移催化劑種類對反應收率的影響如表3所示。

表3 相轉移催化劑種類對一步法反應收率的影響

結果分析：

相轉移催化劑種類對1,4-丁二醇二縮水甘油醚收率的影響較大，經過實驗對比，選出較高收率的相轉移催化劑為四丁基溴化銨（TBAB），進行單因素考察尋優(yōu)。

2 單因素考察尋優(yōu)-輪換因子法

考察變量因子及其范圍：

單因素考察:x1原料配比［n（ECH）/n（BDO）］，x2反應溫度 （℃），x3氫氧化鈉用量 ［n（NaOH）/n（BDO）］，x4催化劑用量［n（TBAB）/n（BDO）］，x5反應時間（h），單因素考察的樣本水平數(shù)N=6，每個實驗重復平行樣本n=3，提高數(shù)據(jù)穩(wěn)定性。

（1）原料配比對反應收率的影響（見表4）

表4 原料配比對反應收率的影響

結果分析：

原料配比對1,4-丁二醇二縮水甘油醚收率的影響較大。由表4數(shù)據(jù)可看出，環(huán)氧氯丙烷用量的增加有利于反應收率的提高，n(ECH)∶n(BDO)=5∶1 時，收率最大為87.0%，環(huán)氧氯丙烷用量繼續(xù)增加收率反而呈現(xiàn)下降趨勢。選出的較高收率的原料配比為n(ECH)∶n(BDO)=5∶1。

（2）反應溫度對反應收率的影響（見表5）

表5 反應溫度對一步法反應收率的影響

結果分析：

反應溫度對1,4-丁二醇二縮水甘油醚收率的影響較大，由表5數(shù)據(jù)可看出，反應溫度的升高有利于反應收率的提高，反應溫度為40℃時，收率最大為87.5%，溫度繼續(xù)升高收率呈下降趨勢。選出較高收率的反應溫度為40℃。

（3）NaOH用量對反應收率的影響（見表6）

表6 NaOH用量對反應收率的影響

（4）相轉移催化劑用量對反應收率的影響（由表7所示）

表7 相轉移催化劑用量對反應收率的影響

結果分析：

相轉移催化用量對1,4-丁二醇二縮水甘油醚收率的影響較大，由表7數(shù)據(jù)可看出，相轉移催化用量的增大有利于反應收率的提高，相轉移催化用量1,4-丁二醇質量的3%時，收率為89.0%，相轉移催化劑用量量繼續(xù)增加反應收率沒有明顯變化。選出較高收率的相轉移催化用量為3%。

（5）反應時間對反應收率的影響（見表8）

表8 反應溫度對一步法反應收率的影響

結果分析：

隨著時間的延長,1,4-丁二醇二縮水甘油醚收率明顯增大，但當反應時間達3 h或者更長時，收率出現(xiàn)下降趨勢。這是由于反應時間太長，生成的產物發(fā)生自聚形成低相對分子質量的環(huán)氧樹脂，造成產率降低。選取最佳反應時間為2 h，收率達88.8%。

本案例采用輪換因子法，固定單因素考察的“好點”工藝條件，從“好點”出發(fā)，輪換因子考察尋優(yōu)，沒有產生混雜，比較規(guī)范。單因素考察，輪換因子匯總見表9。

表9 輪換因子匯總

本案例單因素優(yōu)化收率y=88.8%已達到和超過文獻值。由于單因素考察沒有考察因子之間交互作用對收率y的影響，以及落入局部優(yōu)化的陷阱，為確在考察范圍內是否存在更好的優(yōu)化空間，所以進行綜合優(yōu)化實驗。

3 綜合優(yōu)化

多因子優(yōu)化：

有單因素考察“好點”的工藝條件作為綜合優(yōu)化考察范圍的基礎，又因為單因素考察實驗數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性控制較好（n=3，CV=S/y＜1%），所以在綜合優(yōu)化實驗設計環(huán)節(jié)選用樣本較小的N=8的U8*（85）均勻設計表。均勻設計及實驗結果見表10，采用DPS軟件中二次多項式逐步回歸進行數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計建模。

表10 均勻設計實驗結果

回歸方程：

相關系數(shù) R=1．0000

F=41771．2210

Df=(6,1)

p－=0．0037

剩余標準差 S=0．1061

調整后的相關系數(shù)Ra=0．9999

Durbin－Watson 統(tǒng)計量 d=2．50000000

從統(tǒng)計模型回歸分析、方差分析、及殘差分析的統(tǒng)計量：模型各項偏相關系數(shù)的顯著性P－值、模型相關系數(shù)R和調整后的相關系數(shù)Ra，方差檢驗F值、模型整體P－值和擬合標準偏差S，殘差分析統(tǒng)計量d值均表明模型有統(tǒng)計的顯著性，具有統(tǒng)計意義。

進一步檢查分析發(fā)現(xiàn)表10中第5個樣本y觀察值為“0．0”，模型擬合為－0．0375 。出現(xiàn)實驗研究中y為“0”值，一般應做重復實驗，或使實驗工藝條件更為緩和，盡量使y＞0。而擬合收率為負值違背常識，僅是數(shù)據(jù)統(tǒng)計中的一個擬合值。好在第5個樣本的實驗值和擬合值相差不大，對統(tǒng)計模型雖有影響，但可能不大。影響大的話，模型要學習修整。此外，本項目綜合優(yōu)化的目的是尋求最優(yōu)工藝條件，更關注模型預報最優(yōu)工藝：

4 驗證實驗

最優(yōu)工藝驗證結果見表11。

表11 驗證實驗結果

最優(yōu)工藝驗證相對偏差小于1%，表明模型預報功能是好的。

三 實驗結果匯總

本案例實驗研究的小試流程相對灰體的研究對象是完整的，在探索實驗－單因素考察－綜合優(yōu)化－驗證實驗各個環(huán)節(jié)采用的方法也是合理的，所以項目取得相應的成效。研究結果匯總見表12。

從表12研究結果匯總可以看出，小試流程的環(huán)節(jié)是逐步提升優(yōu)化目標y值，方法是為目標服務的。

表12 研究結果匯總

進一步分析后，得到以下結論：

（1）如果探索性實驗沒有備選的相轉移法技術路線，僅采用兩步法進行優(yōu)化實驗研究，可能最多達到文獻值y=85%，即僅重復現(xiàn)有的技術路線。本案例開發(fā)了相轉移法的應用優(yōu)化驗證，y=95.65%，比文獻值增加了12.5%。

（2）相轉移法探索y=74.5%，比單因素優(yōu)化的y=88.8%增加了19.2%，可見單因素考察優(yōu)化有效果，傳統(tǒng)的實驗研究流程重現(xiàn)的就是本環(huán)節(jié)，小試流程也僅到此環(huán)節(jié)。

（3）綜合優(yōu)化采用當前比較認可的均勻設計及二次多項式逐步回歸進行統(tǒng)計建模，優(yōu)化驗證y=95.65%，相比單因素考察尋優(yōu)y=88.8%，增加率達到8.8%。盡管本案例綜合優(yōu)化增加率不是很高，但是實驗研究過程的完整性是必要的，由此形成技術產品指標新的競爭力。

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